Fråga 1 – 2015

Lungcarcinoider – Muhammed Awad

Carcinoider är sällsynta neuroendokrina tumörer (NET) som typiskt härrör från magtarmkanalen ffa appendix, ändtarm, ileum samt gallvägar. Men även ovarier, pancreas samt lunga kan drabbas. NET har den gemensamma egenskapen att de kan producera hormoner, vilka ger upphov till symtom. Uppskattade incidensen av NET i USA är 5.25 fall /100 000 invånare och den prospektiva prevalensen är 35 fall /100 000, vilket gör dessa tumörer betydligt vanligare än cancer i matstrupen, magsäcken, bukspottskörteln samt lever- och gallvägscancer i USA (11) .

NET i lungan utgör cirka 20-25% av primära lungtumörer (2). Den vanligaste typen är småcellig lungcancer (SCLC), som står för 15-20%, följt av storcellig neuroendokrin cancer (LCNEC) (~ 3%), typisk carcinoid och atypisk carcinoid (~ 1-2%). I lungan klassificeras NET utifrån antal mitoser samt närvaro eller frånvaro av nekros. Enligt WHO klassificering från 2004 innefattar lung neuroendokrina (NE) tumörer ett spektrum av tumörer från låggradig typisk carcinoid (TC) och intermediär grad atypisk carcinoid (AC) till höggradig småcellig cancer (SCLC ) och storcellig NE cancer (LCNEC ). Diffus idiopatisk lung NE cellförstoring (DIPNECH) är en mycket sällsynt tillstånd som representerar en preinvasive form av carcinoidtumörer (4).

Den kommande (WHO) klassificering som aviserats för 2015 kommer för första gången att föra alla neuroendokrina tumörer (NET) av lungorna till ett enda avsnitt. I denna klassificering kommer SCLC och LCNEC att avskiljas från TC och AC liksom DIPNECH (10).

Varje år diagnostiseras ca 60–70 nya fall av lungkarcinoider i Sverige. Sjukdomen är vanligast i medelåldern men kan förekomma i alla åldrar, även hos barn. Kvinnor drabbas något oftare än män (8).

Förekomsten av lungcarcinoid har snabbt ökat under de senaste tre decennierna, delvis på grund av förbättring av diagnostiska metoder, utveckling av lungcancers screeningprogram samt upptäckt av förenklade histopatologiska procedurer. De flesta lungcarcinoider är lokaliserade och asymtomatiska vid presentationen ( 5% -15% har förstorade lymfkötlar vid presentation och 3% fjärrmetastaser). Omkring 90% av lungcarcinoider är väl differentierade med sällsynta mitoser(<2 mitoser/ 2mm(10HPF) utan pleomorfism eller nekros. Dessa kallas ”typiska” karcinoider (TCs). Resterande 10% präglas histologiskt av ökad mitotisk aktivitet (2-10 mitoser/2mm), kärnpleomorfism och nekros och kallas ”atypiska” karcinoider (ACs). ACs tenderar att ha en högre frekvens av metastaser och är större vid tidpunkten för diagnos. Stora lungcarcinoider är dock inte nödvändigtvis mer atypiska än mindre (11).

Tobaksbruk hör ofta till bilden vid lungcancer. I motsats till den vanligare SCLC och LCNEC förblir rökning en osäker variabel gällande lungkarcinoider. Generellt har lungcarcinoider inte några tydliga kopplingar till cigarettrökning eller exponering för tobaksrök (2). En studie visade att rökvanor var positiv i 64% av patienterna med ACs , men var positivt i endast 33% hos patienter med TCs. Skillnaden i graden av differentiering mellan TCs och ACs tumörer väcker därför många frågor, nämligen om rökning kan kopplas till en ökad förekomst av mindre differentierade tumörer(3).

En lungcarcinoid finns antigen perifert eller solitärt endobronkiellt. Sällan mutipla intrabronkiella (2). Cirka 70% av carcinoidtumörer förekommer som centrala tumörer. På CT ses en lungcarcinoid som en välmarkerad homogen rond förändring. Man kan däremot inte avgöra om den är TC eller AC genom endast CT-granskning. Centralt liggande är övervägande TC medan ACs utgör ca. en tredje del av perifära lungcarcinoid (1). Viktigt att kartlägga lymkörtlar därför att lymkörtelmetastaser talar för AC. Patienter med lungcarcioid är generellt yngre (medelålder 48 år) jämfört med andra patienter med lungcancer. Pat med AC är dock äldre än de med TC (<10% av carcinoidtumörer är AC hos patienter <30 år gammal, gradvis ökande till ~ 25% i de äldre än 60 år) (1,3). Upp till 30% av patienterna är asymtomatiska och carcinoidtumörer upptäckts antingen en passant eller vid obduktion. Symptomen vid centrala carcioider är ofta releterade till luftvägsobstruktion (hosta, dyspné , hemoptys, pip i bröstet,bröstsmärtor,upprepade infektioner, svår asthma mm)(12) medan en perifer carcinoid är ofta asymptomatisk (upptäckt en passant)(5). Carcinoidtumörer kan producera neuroendokrina sekretoriska proteiner såsom kromogranin och metaboliter som 5-hydroxiindolättiksyra (5-HIAA) som kan komma in i cirkulationen och ger upphov till symptom.Lungcarcinoider kan producerar serotonin och ger upphov till carcinoidsyndromet vilket innbär episoder av rodnad , hjärtklappning samt diarrié. Carcinoidsyndrom är sällsynt (ca 1%) och förknippas i allmänhet med metastatisk sjukdom, ofta med levermetastser,vilket väcker missatnke att det först uppstår vid spridning till systemiska cirkulationen(1). Vanligare är däremot Cushing´s syndrom (4%). Bronkial carcinoid är det vanligasta stället för ectopisk Cushing´s syndrom. Mindre vanliga endokrina syndrom är akromegali samt hyperparatyroidism. Sällsynta fall av hjärtkarcinoid leder till hjärtklaffdysfunktion som drabbar just höger sida (höger hjärtsjukdom).

Lungcarcinoid kan misstänkas vid utredning av lungcancer hos en väsentligen frisk, icke-rökare yngre person (<40 år) där det vid DT-thorax ses en centralt belägna tumörer som är välmarkerad, rundad, beläggen intrabronkiellt i segment- eller lobbronk med eller utan extrabronkell komponent. Vid bronkoskopi ses karakteristiskt en rund intrabronkiell tumör med slät yta, röd eller röd-brun till färgen och täckt av en välbevarad bronkial slemhinna (2,6). Biopsi genom fiberbronkoskopi från de centralt belägna tumörer eller genom en transthorakal nålaspiration (TTNA) från en perifärt belägen tumör, som annars är de vanligaste diagnostiska interventioner, leder till en säker diagnos endast vid ca 40% av fallen (20%–80%) och ännu mindre när det gäller subtyper (5). Det krävs ca 2 mm av välbevarad material för närmare diagnos. Tumörer är dock oftast täckta av en intakta bronkiala epitel. Den preoperativa diagnosen TC och AC genom en biopsi är därför inte alltid riskfri, eftersom de är mycket vaskulariserad och kan orsaka kraftiga blödningar. En livshotande blödning är dock sällsynta . Användning av utspätt adrenalin före och efter en biopsi minskar risken för blödning (6). EBUS eller mediastinoskopi kan vara av värde vid mediastinala lymfkötlar (2).

Metastaser rapporteras sällan för typiska lungkarcinoider. Atypiska karcinoider metastaserar däremot hos ca 30-40% av rapporterade fall, med levern, ben och hjärna som de vanligaste platserna (5). Perifärt belägen förändring , högre åldern samt lymfkörtelmetastas talar för AC .

På grund av den lägre metaboliska aktiviteten i själva lungcarcinoider, visar PET-DT ofta låg FDG -upptag vilket gör att PET-DT inte är den optimala undersökningen för att kartlägga lungcarcinoider(3).

Ga-68-DOTATOC (Edotreotide) är ett bindemedel till somatostatinreceptorer. En Ga-68 DOTATOC-PET / CT tycks därför vara den känsligaste avbildningsmetoden för påvisande av neuroendokrina tumörer. Den används ofta vid bukcarcinoid och är mindre sensitive vid lungcarcinoider därför att 35% av bronkkarcinoider har somatostatin-negativa receptorer (1,6). Små studier visat däremot sensitivitet 81-100% för lungcarcinoider. Det saknas dock specifitetsdata. I lungcarcinoid tycks däremot Octreotid DT spela en roll som kompletterande metod för CT vid perioperativ kartläggning samt uppföljning och utvärdering för återkommande lokala eller metastaserande tumörer. En liten studie rapporterade en känslighet på 90% och en specificitet på 83% för att upptäcka både primära och metastaserande karcinoider (3).

För att påvisa lever- och skelettsmetastaser är MR en känsligare metod och föredras därför framför CT.

Kromogranin A, CD56 och synaptofysin är de mest kända diagnostiska NE immunhistokemiska markörerna(5). ACTH och urin-kortisol tas endast vid kliniskt Cushing´s syndrom. Vid carcinod syndrom kan mätningen av serotonin eller dess urin metaboliter, 5-hydroxyindoleacetic acid (5-HIAA) dock utfalla normalt. Ki-67 färgning är till hjälp att skilja typiska och andra atypiska karcinoider samt högmaligna LCNEC och SCLC. Ki-67 index talar för procentandelen av tumörceller som immunologiskt positivta för Ki-67-antigen. En låg index (≤5%) ses i TC jämfört med AC där det är oftast mellan 5% och 20% (4,10)..

När det gäller staging av typiska och atypiska neuroendokrina tumörer följer de TNM- riktlinjer som används för andra icke-småcellig lungcancer (NSCLC).

För närvarande är den kirurgiska behandlingen fortfarande enda botande alternativ för patienter med typiska och atypiska lungcarcinoider (3,6). Anatomisk resektion, inklusive lobektomi eller pulmektomi förblir det vanligaste förfarandet och svarar för cirka 60% till 75% av fallen. Kirurgisk resektion med radikala lymfkörtel-dissektion är överlägsen behandling för att uppnå långsiktig överlevnad. Vid lungcarcinoider belägna centralt i bronkträdet är sleeveresektion och varianter på lungkärlsplastik och bronkplastik rimliga, framför allt om alternativet skulle medföra pulmektomi.

För patienter som diagnostiserats med inoperabel eller metastaserande sjukdom vid den första presentationen är kemoterapi och /eller radioterapi andra alternativ (6,13). Det finns dock få uppgifter om effekt av kemoterapi vid lokalt avancerad typiska eller atypiska metastaserande lungcarcinoider. Bäst rapporterade totala svarsfrekvensen på kemoterapi med eller utan radioterapi var endast 22% (5). Det finns inga prospektiva studier för patienter med neuroendokrina tumörer i lungan som utvärderar vinster med adjuvant kemoterapi. (typiska eller atypiska karcinoider) (2).

Regimer som visar antitumöraktivitet mot lungcarcinoid är temozolomid (Temodal) p.o. i monoterapi eller i kombination med capecitabin (Xeloda) och eventuellt bevacizumab (Avastin), doxorubicin/capecitabine , everolimus + cisplatin , everolimus + octreotide , and etoposide + cisplatin. streptozotocin (Zanosar) + 5-fluorouracil eller doxorubicin (Adriamycin)i.v.Interferon-alfa (IntronA, PegIntron), Somatostatinanaloger (Sandostatin LAR i.m, Somatuline Autogel s.c) (7).

Om tumören har somatostatinreceptorer kan behandling med radioaktivt märkta somatostatinanaloger, framför allt Lutetium-octreotat vara ett alternativ. Behandlingen kan även övervägas som förstahandsbehandling vid metastaserad sjukdom. Somatostatinanaloger används också för att kontrollera symtomen i funktionella NET. Cirka 60% av patienterna visar fördel i detta avseende (6).

Endoskopisk resektion av endobronkial tumörtillväxt är också ett bra alternativ för inoperabla endobronkiella lokaliserade tumörer(6).

Peptidreceptor radionuklid terapi (PRRT) är ett lovande behandlingsalternativ för patienter med metastaserande eller inoperabela lung neuroendokrina tumörer (6). Nya riktade terapier som använder angiogeneshämmare, mTOR-hämmare och tyrosinkinashämmare befinner sig än så länge på experimentstadiet(3).

Behandlingen vid endokrina syndrom kan innefatta bilateral adrenalektomi eller somatostatinanaloger vid Cushings syndrom samt somatostatinanaloger, interferon-alfa, steroider vid Carcinoidsyndromet. Flera alternativ gällande levermetastaser inklusiv Kirurgisk resektion , leverartärembolisering eller RF-behandling.

Trots att neuroendokrina tumörer har visat sig vara relativt radioresistenta, kan strålbehandling (fraktionerad eller SBRT) i vissa fall användas för lokalt avancerad primära tumörer som palliativ eller symtomatiskt behandlingsalternativ (9).

Valet av medicinsk behandling styrs av tumörens proliferationsgrad, utbredning, samt eventuell förekomst av somatostatinreceptorer. Den viktigaste prognostiska faktorn för bronkial carcinoid är histopatologi (2).

Patienter med typiska karcinoider har en utmärkt prognos. En 5-års överlevnad för TCs har rapporterats vara 87% till 100%, med 10-årsöverlevnad på 87% till 93%. Å andra hand varierar 5-årsöverlevnaden för ACs från 40% till 59%, med en 10-års överlevnad på 31% till 59% som ju förväntas med tanke på mer aggressivt beteende i ACs (4,5,6). Prognosen är dock generellt bättre än för andra primära lungmaligniteter.

Långtidsuppföljning är nödvändigt därför att lokal eller fjärrmetastas kan uppstå väldigt sent, även decennier, efter den första diagnosen och behandlingen. Metastaser har äver rappoerterats långt efter en kurativ syftande kirurgi (2).

Olika kontrollstrategier finns och omfattar förutom kontroll av Kromogranin A i plasma, en årlig HRCT (med eller utan fiberbronkoskopi) för typiska lungarcinoider. För de mer aggressiva ”atypiska”bronkiala karcinoider, rekommenderas oftare kontroller, var 6 månader för de första 2 åren och sedan årligen (2). Användande av vissa tumörmörkörer inklusiv CD44, orthopedia homeobox (OTP) samt RET proto-oncogene kan ha prognostikt betydelse (14).

Det ökande antalet terapeutiska alternativ och diagnostiska metoder kräver multidisciplinära tumörkonferenser för att säkerställa en fall-anpassad behandlingsform. Därför bör patienter med lungkarcinoider, i synnerhet ACs, handläggas vid specialiserade centra (6) .

Referenser:

  1. Detterbeck F. Clinical Presentation and Evaluation of Neuroendocrine Tumors of the Lung .Thorac Surg Clin. 2014 Aug; 24(3):267-76.
  2. Surani S et al .Delayed Recurrence of Atypical Pulmonary Carcinoid Cluster: A Rare Occurrence Case. Rep Pulmonol. 2014.
  3. Bertino EM, Confer PD, Colonna JE, Ross P, Otterson GA. Pulmonary Neuroendocrine /carcinoid tumors. Cancer Volume 115, Issue 19, pages 4434–4441, 1 October 2009.
  4. Travis, W D. Advances in neuroendocrine lung tumors. Annals of oncology [0923-7534] yr:2010 vol:21 Suppl 7 pg:vii65
  5. Chonga CR et al. Chemotherapy for locally advanced and metastatic pulmonary carcinoid tumors. Lung Cancer. Volume 86, Issue 2, November 2014, Pages 241–246.
  6. Sayeg Y, Sayeg M, Baum RP, Kulkarni HR. et al. Pulmonary neuroendocrine neoplasms. Pneumologi 2014; 68 (07): 456-477.
  7. Granberg D. Lungcarcinoider. Uppdaterad 2014-12-06.
  8. Sydsvenska lungcancergruppen. Vårdprogram för lungcancer, 2011.
  9. Colaco RJ, Decker RH. Stereotactic Radiotherapy in the Treatment of Primary Bronchial Carcinoid Tumor. Clin Lung Cancer. 2014 Dec 15.
  10. Schnabel PA, Junker K. Neuroendocrine tumors of the lungs. From small cell lung carcinoma to diffuse idiopathic pulmonary neuroendocrine cell hyperplasia. 2014 Nov;35(6):557-64.
  11. Filosso PL, Guerrera F, Evangelista A,et al. Prognostic model of survival for typical bronchial carcinoid tumours: analysis of 1109 patients on behalf of the European Society of Thoracic Surgeons (ESTS) Neuroendocrine Tumours Working Group . Eur J Cardiothorac Surg. 2015 Jan 5.
  12. Tamási L1, Müller V. Symptoms and diagnostics of lung neuroendocrine tumors. Orv Hetil. 2011 Mar 6;152(10):366-70.
  13. Erelel M, Toker SA, Yakar F, Yakar AA, Yildiz R, Kaya ZB. Multifocal endobronchial carcinoid tumors: a rare case, J Bronchology Interv Pulmonol. 2010 Apr;17(2):158-61.
  14. Swarts DR, Van Neste L, Henfling ME et al. An exploration of pathways involved in lung carcinoid progression using gene expression profiling. 2013 Dec;34(12):2726-37.

Muhammed Awad