Fråga 2 – 2014

Sarkoidos – Qi Wang

Sarkoidos är en inflammatorisk sjukdom av okänd etiologi. Sjukdomen engagerar lungor och/eller intrathorakala lymfkörtlar i mer än 90 % av fallen (1). Prevalensen skiljer sig mellan olika etniska grupper och geografiska områden. Morbiditeten var rapporterad kring 1-6% (2-4). Tillgänglig forskningsevidens och klinisk erfarenhet har bidragit till ökad förståelse kring sjukdomen. Med dagens kunskap kan vi i många fall förutspå hur prognosen se ut och vem kan få nytta av behandling.

Betydelse av kliniska symtom
Sjukdomen kan debutera akut eller börja mer smygande. Vid den akuta formen karakteriseras sjukdomen av plötsligt insättande hög feber, erythema nodosum (EN) på underbenen (främst kvinnor), fotledsartrit/tendovaginit (främst män) och bilaterala hiluslymfom (BHL), vilket även kallad Löfgrens syndrom och utgör cirka 30 % av patienter med skandinaviskt ursprung, är vanligen förenat med god prognos och omkring 80 % går i spontan remission (1).

Sarkoidos kan även debutera mer smygande med ospecifika symtom, t ex. trötthet, sjukdomskänsla, viktnedgång. Respiratoriska symtom utvecklas hos cirka 20 – 50 % av patienter, såsom andfåddhet, hosta, thoraxsmärta samt tyngdkänsla i bröstet (5). Spontan remission förekommer i nästan två tredjedelar av alla patienter (6) och är ett viktigt tecken på god prognos (7). Utebliven remission inom 2 år är däremot relaterat till förlängd sjukdoms förlopp (8) och kan leda till tilltagande lungfunktionsnedsättning och utgör därmed en sämre prognos (9).

Flertalet studier har rapporterat många kliniska tecken relaterade till en dålig prognos: bl. a. ålder över 40 vid insjuknande (2, 8), progressiv lungsarkoidos, kronisk hyperkalcemi (2), svarta afrikaner (vanlig med lupus pernio och kutana menifestationer (9,10), extrathorakala manifestationer (lupus pernio, kronisk uverit, cystisk benförändring, sarkoidos i nässlemhinnor, neurosarkoidos, hjärtengagemang, etc.) (2, 9).

Ett allvarligt varningstecken är sarkoidos relaterat pulmonell hypertension (SAPH) (11), som är mer vanlig hos patienter med avancerade sarkoidos, är rapporterad hos upp till 74 % av sarkoidospatienter som väntar på lungtransplantation(12). SAPH är förknippad med 10 gånger förhöjd mortalitet jämfört med patienter med isolerad lungsarkoidos (13) och 5 års överlevnad är endast 59 % (14), därför är tidig remittering för lungtransplantation rekommenderad för dessa patienter (15).

Betydelse av radiologiska fynd
Radiologisk stagning har också prognostiskt betydelse. Flera internationella studier har visat att prognosen är bäst för patienter med radiologiskt stadium I, med enbart förstorade bilaterala hiluskörtlar på röntgen(7). Ihållande parenkyminfiltrat kan tyda på ett kroniskt förlopp (8). Avancerat stadium på röntgen med skrumpnande, fibrotiska lungförändringar är associerad med dålig prognos (2,16,17). Respiratorisk insufficiens orsakad av förlust av lungvolym förekommer hos nästan alla patienter i stadium IV, komplikationer såsom pneumothorax, höger kammarsvikt, eller aspergillos är också vanligt förekommande i det här stadiet (18).

Betydelse av lungfunktionsundersökningar och 6 min gångtest
Både restriktivitet och obstruktivitet beskrivs. De patienterna med allvarlig lungparenkymangagemang (röntgenstadium III och IV) leder vanligtvis till en restriktiv lungfunktionsinskränkning (19-27). En obstruktiv lungfunktionsinskränkning med sänkt FEV1 ses i hög frekvens hos patienter med akut sarkoidos stadium I, vilket kan förklaras av manifestation av bronkiell hyperreaktivitet enligt vissa studier (28, 29). Prognosen är klart dålig för patienter med allvarlig lungfunktionsinskränkning redan vid diagnos (30).

Diffusionskapacitet (DLCO) mätning är en känslig metod för att prediktera rubbningar av gasutbytsförmåga vid måttlig ansträngning. Men om det kan ha värde för utvärdering av sarkoidossaktivitet och svårighetsgrad är fortfarande omdiskuterade (31).

Redan på 80-talet tyckte Winterbauer och hans medarbetare att vital kapacitet (VC) och DLCO är bästa parametrar för klinik uppföljning (32). Fullständig lungfunktionsundersökning med DLCO används dock inte rutinmässigt vid uppföljning, sannolikt beror på att det inte finns någon tydlig korrelation mellan sjukdoms svårighetsgrad och lungfunktionsnedsättning (33). I den senaste versionen av nationellt vårdprogram om sarkoidos 2014 rekommenderar att vid uppföljning av sjukdomen bör åtminstone enkel spirometri utföras. Utöver spirometri bör särskilt DLCO övervägas (34).

Den 6 – minuters gångtest är enkelt att utföra och visat sig vara användbart i bedömningen av funktionshinder och prognos för sarkoidospatienter. I en prospektiv studie fick 142 sarkidospatienter utförda 6 minuters gångtest och övervakades för den lägsta saturation. Den 6 – minuters gångsträcka är minskad hos de flesta patienter, men främst hos dem med pulmonell hypertension. Några andra faktorer relaterade till förkortad gångsträcka är FVC, desaturation vid ansträngning samt självrapporterat respiratorisk hälsa (31).

 

Betydelse av laboratorietester

  • Hyperkalcemi: förekomst hos 7-10 % av sarkoidopatienter (1), sannolikt beror på störd kalkmetabolism. Obehandlad hyperkalcemi kan orsaka njursvikt och ger försämrad diagnos. Vid kraftig hyperkalcemi med värden över 3 mmol/L, bör en dos bisfosfonat i.v övervägas utöver snabb rehydrering och Prednisolonbehandling (34).
  • Bronkoalveolärt lavage (BAL) utförs oftast av differentialdiagnostiska skäl. Alveolär lymfocytos med förhjöt CD4/CD8 kvot > 3,5 talar starkt för sarkoidos (1). Hög kvot ses ofta vid akut sarkoidos (Löfgrens syndrom), och är kopplad med god prognos. Låg cellkoncentration i BAL vätska har också associerats till god prognos (34). Facco och medarbetare studerade oselekterade sarcoidospatienter och visade att antalet CD4 + T-lymfocyter var mycket högre hos patienter med aktiv sjukdom jämfört med stabil sjukdom (35).
  •  ACE: Är den mest studerade och omdiskuterade serummärkören för sarkoidos. ACE är producerat i epitelioidceller av sarkoidosgranulomatom (36) och serum ACE nivå avspeglar sannolikt granulomburden i hela kroppen(37). En Reviews artikel från 1989 analyserades serum ACE som en diagnostisk test och visade positivt prediktivt värde på 84 % och negativt prediktivt värde på 74 %. ACE beskrivs även som en värdefull markör för mätning av aktivitet för både pulmonelll och extrathorakal sarkoidos (38). Värdet är dock aldrig diagnostiskt eftersom förhöjningar kan ses i många andra sjukdomar. Trots en mängd efterföljande studier har visat prediktivt värde, fanns däremot andra studier som inte visade någon samband mellan ACE och sjukdomsaktivitet (39).

 

Betydelse av genitiska faktorer
Sakoidos tycks utvecklas i genetiskt predisponerade individer som utsätts för okända antigen (40). En initial genetisk kopplingsanalys för sarkoidos visade en stark koppling med hela major hostocompatibility complex (MHC) [human leukocyte antigen (HLA) in humans] på den korta armen av kromosom 6 (41). Efterföljande studier visade även kopplingar till andra kromosomala regioner.

Speciellt HLA klass II spelar en viktig roll för immunrespons eftersom deras uppgifter är att visa antigener i form av peptider för CD4+ T lymfocyter som kännetecknas av ackumulering i lungorna av sarkoidos (40). En mängd studier har visat kopplingar mellan olika HLA klass II varianter, huvudsakligen DRB1 alleler, men även DQB1 alleler (7).

En svensk studie av 301 patienter med Löfgrens syndrom har jämfort sjukdoms utfall med HLA-DRB1 alleller och funnen en dramatisk skillnad beroende på uttrycket av DRB1*03. Dessa DRB1*03-positiva LS patienter hade en extremt god prognos med spontan remission i närmare 100 %, vilket i stark kontrast till enbart ~50% för DRB1*03-negativa LS patienter. Bland DRB1*03 – negativa LS patienter som krävdes peroral steroidbehandling, bara 20 % återhämtade sig inom 2 år (42). HLA-DRB1*14 resp. DRB1*15 visade sig vara associerad med kronisk sjukdom. En stark koppling mellan DRB1*04 och ögonsarkoidos har också rapporterats (34).

Flera andra biomarkörer studerades hos sarkoidospatienter och visat prediktivt värde, bl. a TNF-alfa, s IL- 2R, KL-6, men dessa biomarkörer är fortfarande under forskningsfasen och ej tillgängliga i kliniskt bruk.

Sammanfattning
Trots stora framgångar inom den genetiska forskningen för sarkoidossjukdom, ännu inte lyckats hitta någon ideal biomarkör som ensam kan förklara sjukdoms förlopp och prognos samt avgöra behandlingsmöjligheter. Sannolikt ej heller inom en överskådlig framtid på grund av sjukdoms komplexitet. Den kliniska helhetsbedömningen med bl. a. noggrann anamnes, status, laboratorieprover, radiologiska undersökningar, fysiologiska undersökningar är fortfarande värdefulla verktyg för prognosbedömning i den kliniska vardagen.

 

Referenser:

  1. Eklund A, Cederlund K, Wahlström J, Grunewald J. Sarkoidos. I: Lungmedicin, Sandström T, Eklund A, red. Studentlitteratur. Lund. 2009; 14: 211-8.
  2. Neville E, Walker AN, Jarnes DG. Prognostic factors predicting the ourcome of sarcoidosis: a analysis of 818 patients. QJ Med 1983; 52:525-533
  3. Hillerdal G, Nou E, Osterman K, et al. Sarcoidosis: epidemiology and prognosis: a 15-year European study. Am Rev Respir Dis 1984;130:29–32
  4. Chappell AG, Cheung WY, Hutchings HA. Sarcoidosis: a lung-term follow up study. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2000; 17: 167-173
  5. Sharma O. Sarcoidosis: clinical management. London: Butterworth & Co (Publishers), Ltd.;1984.
  6. Hunninghake GW, Costabel U, Ando M, et al. ATS/ERS/WASOG statement on sarcoidosis. American Thoracic Society/European Respiratory Society/World Association of Sarcoidosis and other Granulomatous Disorders. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 1999;16:149-173
  7. Mihailovic-Vuvinic V, Jovnaovic D. Pulmonary Sarcoidosis. Clin Chest Med 2008;29:459-473
  8. Mana J, Salazar A, Manresa F. Clinical factors predicting persistence of activity in sarcoidosis: a multivariate analysis of 193 cases. Respiration 1994;61:219-225
  9. Judson MA, Baughman RP, Thompson BW, et al; ACCESS Research Group. Two year prognosis of sarcoidosis: the ACCESS experience. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2003;20:204-211.
  10. James DG, Hosoda Y. Epidemiology In: James DG, ed. Sarcoidosis and Other Granulomatous Disorders. New York, Marcel Dekker, 1994; pp. 729-743.
  11. Tiberiu Shulimzon and Matthew Koslow (2011). Diagnosis of Pulmonary Sarcoidosis, Sarcoidosis Diagnosis and Management, Prof. Mohammad Hosein Kalantar Motamedi (Ed.), ISBN: 978-953-307-414-6, InTech, DOI: 10.5772/24026.
  12. Shorr AF,Helman DL,Davies DB et al. Pulmonary hypertension in advanced sarcoidosis: epidemiology and clinical characteristics. Eur. Respir. J. 2005; 25: 783–8
  13. Baughman RP,Engel PJ,Taylor L et al. Survival in sarcoidosis associated pulmonary hypertension: the importance of hemodynamic evaluation. Chest 2010. DOI: 10.1378/09-2002
  14. Nunes H,Humbert M,Capron F et al. Pulmonary hypertension associated with sarcoidosis: mechanisms, haemodynamics and prognosis. Thorax 2006; 61: 68–74.
  15. Orens JB,Estenne M,Arcasoy S et al. International guidelines for the selection of lung transplant candidates: 2006 update—a consensus report from the Pulmonary Scientific Council of the International Society for Heart and Lung Transplantation. J. Heart Lung Transplant. 2006; 25: 745–55
  16. Scadding JG, Prognosis of intrathorcic sarcoidosis in England: a review of 136 cases after fiveYears’ observation. BMJ 1961; 2:1165-1172
  17. Mana J, Gómez-Vaquero C, Montero A, et al. Löfgren´s syndrome revisited: a study of 186 patients. Am J Med 1999;107:240-245
  18. Vucinic Mihailovic V, Sharma OP. Atlas of sarcoidosis. London: Springer; 2005
  19. Alhamad EH, Lynch JP III, Martinez FJ. Pulmonary function tests in interstitial lung disease: what role do they have? Clin Chest Med 2001;22:715-50, ix.
  20. Sharma OP, Johnson R. Airway obstruction in sarcoidosis: a study of 123 nonsmokning black American patients with sarcoidosis. Chest 1988;94:343-6.
  21. Sharma OP, Pulmonary sarcoidosis and corticosteroids. Am Rev Respir Dis 1993;147(6 Pt 1): 1598-600.
  22. Kaneko K, Sharma OP. Airway obstruction in pulmoary sarcoidosis. Bull Eur Physiopathol Respir 1977;13:231-40.
  23. Levinson RS, Metzger LF, Stanley NN, et al. Airway function in sarcoidosis. Am J Med 1977;62:51-9.
  24. Harrison B, Shaylor J, Stokes T, et al. Airflow limitation in sarcoidosis: a study of pulmonary function in 107 patients with newly diagnosed disease. Respir Med 1991;85:59–64.
  25. Laverne F, Clerici B, Saoun D, et al. Airway obstruction in bronchial sarcoidosis: outcome with treatment. Chest 1999;116:1194-9.
  26. Benatar SR, Clark TJH. Pulmoary function in a case of endobronchial sarcoidosis. Am Rev Respir Dis 1974;110:490-6.
  27. Miller A, Teirstein AS. Jackler I, et al. Airway funktion in chronic pulmonary sarcoidosis with fibrosis. Am Rev Respir Dis 1974;109:179-89.
  28. Grunewald J, Brynedal B, Darlington P,et al. Different HLA-DRB1 allele distributions in distinctclinical subgroups of sarcoidosis patients. Respir Res. 2010;11:25.
  29. Sato H, Grutters JC, Pantelidis P, et al. HLA-DQB1*0201: a marker for good prognosis in British and Dutch patients with sarcoidosis.Am J Respir Cell Mol Biol2002;27:406–412.
  30. Pietinalho A, Ohmichi M, Löfroos AB, Hiraga Y, Selroos O. The prognosis of pulmonary sarcoidosis in Finland and Hokkaido, Japan. A comparative five-year study of biopsy-proven cases. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis2000;17:158–166
  31. Baughman, R. P., B. K. Sparkman, and E. E. Lower. 2007. Six-minute walk test and healthstatus assessment in sarcoidosis. Chest 132 (1):207-13.
  32. Winterbauer, R. H., and J. F. Hutchinson. 1980. Use of pulmonary function tests in themanagement of sarcoidosis. Chest 1980; 78 (4):640-7.
  33. Brådvik I, Wollmer P. Kliniskt fysiologiska undersökningar. Sarkoidos. Lund: Studentlitteratur [i samarbete med] Scandinavian Sarcoidosis Association (SSA). 2005: p. 63-9.
  34. Nationellt vårdprogram om Sarkoidos 2014. www.slmf.se/vårdprogram.
  35. Facco, M., A. Cabrelle, A. Teramo. 2011. Sarcoidosis is a Th1/Th17 multisystem disorder. Thorax 66 (2):144-50.
  36. Silverstein E, Pertschuk LP, Friedland J. Immunofluorescent localization of angiotensin converting enzyme in epithelioid and giant cells of sarcoidosis granulomas. Proc Natl Acad Sci USA 1979;76:6646–6648.
  37. Studdy PR, Bird R, Neville E, James DG. Biochemical findings in sarcoidosis.J Clin Pathol1980;33:528–533.
  38. Studdy, PR, Bird R. 1989. Serum angiotensin converting enzyme in sarcoidosis—its. value in present clinical practice. Annals of clinical iochemistry 26 ( Pt 1):13-8.
  39. Pietinalho A, Ohmichi M, Löfroos AB, Hiraga Y, Selroos O. The prognosis of pulmonary sarcoidosis in Finland and Hokkaido, Japan. A comparative five-year study of biopsy-proven cases. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis2000;17:158–166
  40. Grunewald J. Review: Role of Genetics in Susceptibility and Outcome of Sarcoidosis. Semin Respir Crit Care Med 2010;31:380-389.
  41. Schürmann M, Lympany PA, Reichel P, et al. Familial sarcoidosis is linked to the major histocompatibility complex region. Am J Respir Crit Care Med 2000;162(3 Pt 1):861-864.
  42. Grunewald J, Eklund A. Löfgren´s syndrome: human leukocyte antigen strongly influences the disease course. Am J Respir Crit Care Med 2009;179:307-312.

Qi Wang