Fråga 4 – 2015

Atypisk mykobakterios – Johanna Roos

Inledning
Lunginfektioner med atypiska mykobakterier, även kallade icke-tuberkulösa mykobakterier (nontuberculous mycobacteria, NTM) ökar i världen. Det finns mer än 150 olika arter av icke-tuberkulösa mykobakterier beskrivna, men de flesta lunginfektioner orsakas internationellt av Mycobacterium avium complex (MAC), Mycobacterium kansaii och Mycobacterium abscessus (2). I Skandinavien är M malmoense mer vanligt förekommande än i övriga delar av världen (8). Icke-tuberkulösa mykobakterier delas ofta upp i långsamväxande (t.ex. MAC, M kansaii och M malmoense) och snabbväxande (t.ex. M abscessus) (2).

När skall dessa patienter behandlas och med vad?
De senaste riktlinjerna avseende behandling av NTM är ATS/IDSA:s rekommendationer från 2007, som är under revision. British Thoracic Society förväntas presentera sina nya riktlinjer under 2015.
Fynd av NTM i ett prov betyder inte alltid att patienten är sjuk, utan kan vara ett uttryck för kontamination från omgivningen (1). Enligt riktlinjerna från ATS/IDSA krävs symtom, radiologiskt fynd av nodulära eller kaviterande förtätningar på lungröntgen, eller multifokala bronkiektasier med multipla små noduli på HRCT, samt positiva odlingar för diagnos. Dessutom skall andra diagnoser uteslutas (5). Att diagnosen fastställs betyder inte heller alltid att behandling skall påbörjas. Ofta finns tid att noga överväga ett eventuellt behandlingsförsök (1, 2). Det finns sparsamt med data angående naturalförloppet av obehandlad NTM vilket försvårar bedömningen (2).
Vid det mer ovanliga tillståndet hypersensitivitetspneumoni till följd av exponering av NTM är första åtgärden att avbryta exponeringen. Vid ihållande eller allvarliga symtom rekommenderas kortikosteroider. Det är oklart om antimykobakteriell behandling påskyndar tillfrisknandet (3).

MAC
Vid nodulär/bronkiektatisk sjukdom måste fördelar och nackdelar med behandlingen värderas innan beslut tas om att starta. Detta då behandlingen är lång och associerad med biverkningar. Faktorer som kan tala mot behandling är annan sjukdom i slutstadiet, milda eller osäkra symtom eller tidigare biverkningar av aktuella läkemedel (7).

Patienter med fibrokaviterande sjukdom har en snabbare progress och mer destruktiv sjukdom. För dessa patienter finns ingen vinst med att skjuta upp behandlingsstart (5).

När beslut tagits om att inleda behandling rekommenderas behandling med tre preparat. Dessa skall vara en makrolid, rifampicin samt ethambutol. Vid avancerad sjukdom rekommenderas tillägg av intravenös aminoglykosid.

Vid bronkiektatisk eller nodulär sjukdom rekommenderas nedanstående doser tre gånger per vecka.
• Klaritromycin, 1000 mg eller azitromycin, 500-600 mg
• Rifampicin, 600 mg
• Ethambutol, 25 mg/kg

Dosering intermittent, tre gånger per vecka, innebär lägre behandlingskostnad och mindre biverkningar (5).

Vid fibrokaviterande sjukdom rekommenderas nedanstående doser dagligen.
• Klaritromycin, 500-1000 mg eller azitromycin, 250-300 mg
• Rifampicin, 450-600 mg
• Ethambutol, 15 mg/kg

För dessa patienter skall även aminoglykosid (streptomycin eller amikacin) intravenöst övervägas under de första två månaderna, då i dosen 10-15 mg/kg tre gånger per vecka.

Vid allvarlig eller tidigare behandlad sjukdom skall behandlingen inkludera aminoglykosid, samt att rifampicin kan ersättas av rifabutin (5).
Resistensbedömning avseende klaritromycin rekommenderas (3). Vid makrolidresistent MAC-infektion bör aminoglykosid övervägas. Fluorokinoloner, clofazimin, cycloserin och ethionamid har använts i samband med resistens mot makrolider, men är ej studerade (7). Även bedaquilin har provats vid behandlingssvikt (4).

I vissa speciella fall med framförallt svårbehandlad (inklusive makrolidresistent) NTM kan kirurgi vara aktuell, men det finns få studier som undersökt detta närmre (2, 5).

Behandlingsutfall vid lunginfektion med MAC diskuteras i en systematisk översikt och metaanalys av Xu och medarbetare, 2013. Den uppskattade, poolade ration för behandlingsframgång var 39 %. Ungefär samma nivå, 38 % sågs när bara MAC-infektion i lungorna studerades. Studier där behandlingen innehöll makrolid hade ett bättre utfall, med ett framgångsrikt behandlingsutfall på 42 %, jämfört med 28 % hos de utan makrolid. 63 % av patienterna i metaanalysen behandlades kortare tid än 12 månader och 69 % var HIV-infekterade. Studierna i metaanalysen var heterogena, vilket göra att resultaten måste bedömas med försiktighet (9).

M. Malmoense
ATS rekommenderar behandling med isoniazid, rifampicin och klaritromycin med eller utan tillägg av makrolid eller kinolon (5). En senare rekommendation från UpToDate är rifampicin, ethambutol och klaritromycin med eventuellt tillägg av isoniazid (7).

M. Kansaii
Fynd av M Kansaii isolerad från luftvägarna representerar nästan alltid signifikant sjukdom (1). Behandling dagligen med isoniazid, rifampicin och ethambutol rekommenderas från ATS. Behandlingen bör fortsätta tills tolv månaders sputumnegativitet uppnåtts. Makrolider och moxifloxacin kan vara ett alternativ till isoniazid (2).

M Abscessus
Det finns ingen läkemedelsbehandling som botar. M Abscessus är ofta resistent mot de flesta klasser av antibiotika. Vid begränsad lungsjukdom med M Abscessus kan kirurgi i kombination med läkemedelsbehandling vara botande (2,5, 6).

Vilken evidens finns?
Generellt är evidensen för behandling av NTM väldigt begränsade. Behandlingsrekommendationer baseras till stor del på expertutlåtanden och fallserier.

Van Ingen och medarbetare publicerade 2013 en reveiw avseende behandling av NTM. Man konstaterar att någon formell metaanalys inte är möjlig då de publicerade fall-studierna har studerat olika behandlingsregimer och inte har någon kontrollgrupp. Vidare sammanfattar man att de flesta fallserier berör patienter som erhållit intensiv behandling, och att den stora frågan om vilken patient som behöver behandling kvarstår. Avseende val av behandlingsregim är det starkt rekommenderat att makrolid ingår i behandlingen av MAC, baserat på två fallserier som visade på en botandefrekvens(definierat som odlingskonversion under studietiden) på 82-84 %. I båda dessa studier erhöll patienterna dock också aminoglykosid de första 2-4 månaderna samt fluorokinolon under hela behandlingstiden. Man fann bara en randomiserad studie som värderade tillägg av streptomycin till övrig behandling. Resultatet blev en högre frekvens av sputumkonversion, och att sputumkonversionen kom tidigare. Däremot sågs ingen positiv effekt på återfallsfrekvens, symtom eller radiologiskt utfall. Vidare är uppföljningstiden i fallstudierna generellt kort, vilket kan leda till att botandefrekvensen är falskt för hög. I analyserna av behandlingsframgång har fibrokaviterande och nodulär/bronkiektatisk sjukdom slagits ihop (6).

Det finns vidare inga direkt jämförande studier avseende klaritromycin och azitromax och den optimala dosen är inte heller klarlagd. Inte heller är det visat om det finns någon skillnad avseende behandlingseffekt mellan rifampicin och rifabutin. Rifampicin rekommenderas tack vare en gynnsammare biverkningsprofil (5).

Uppföljning
Under pågående behandling rekommenderas uppföljning med sputumodlingar avseende mykobakterier 1 gång per månad. Patienterna bör visa klinisk respons inom 3-6 månader samt uppnå sputumnegativitet inom 12 månader (5).

Avseende biverkningar av behandlingen krävs regelbunden kontroll av leverenzymer och vita blodkroppar, samt njurfunktion om aminoglykosid ges. Eventuell hörselnedsättning, perifer neuropati och färgseende kräver också monitorering. Även biverkningar i form av gastrointestinala besvär behöver följas upp. Adekvat nutrition är viktigt och vikten bör följas (2).

Behandlingen skall pågå tills tolv månaders sputumnegativitet under pågående behandling uppnåtts.
Om man väljer att avstå behandling av nodulär/bronkiektatisk sjukdom måste patienten följas med regelbundna sputumodlingar och röntgenundersökningar, vanligtvis HRCT, under mycket lång tid (5).

Referenser:

  1. Timothy R. Aksamit Nontuberculous mycobacterial (NTM) lung disease: The top ten essentials. Respir Med. 2014 Mar;108(3):417-25.
  2. Johnson MM, Odell JA. Nontuberculous mycobacterial pulmonary infections. J Thorac Dis. 2014 Mar;6(3):210-20.
  3. Weiss CH1, Glassroth J. Pulmonary disease caused by nontuberculous mycobacteria. Expert Rev Respir Med. 2012 Dec;6(6):597-612
  4. Philley JV, Wallace RJ Jr, Benwill JL, Taskar V, Brown-Elliott BA, Thakkar F, Aksamit TR, Griffith DE. Preliminary Results of Bedaquiline as Salvage Therapy for Patients with Nontuberculous Mycobacterial Lung Disease.Chest. 2015 Feb 12. doi: 10.1378/chest.14-2764. [Epub ahead of print] Endast abstract tillgängligt
  5. Griffith DE, Aksamit T, Brown-Elliott BA, Catanzaro A, Daley C, Gordin F, Holland SM, Horsburgh R, Huitt G, Iademarco MF, Iseman M, Olivier K, Ruoss S, von Reyn CF, Wallace RJ Jr, Winthrop K. An official ATS/IDSA statement: diagnosis, treatment, and prevention of nontuberculous mycobacterial diseases. Am J Respir Crit Care Med. 2007 Feb 15;175(4):367-416.
  6. van Ingen J, Ferro BE, Hoefsloot W, Boeree MJ, van Soolingen D. Drug treatment of pulmonary nontuberculous mycobacterial disease in HIV-negative patients: the evidence. Expert Rev Anti Infect Ther. 2013 Oct;11(10):1065-77
  7. Griffith D E. Uptodate. Treatment of nontuberculous mycobacterial infections of the lung in HIV-negative patients. Last updated Aug 21, 2014.
  8. Sanström T, Eklund A, red. Lungmedicin, Studentlitteratur, 2009. ISBN: 978-91-44-00847-9
  9. Xu HB, Jiang RH, Li L. Treatment outcomes for Mycobacterium avium complex: a systematic review and meta-analysis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2014 Mar;33(3):347-58.

Johanna Roos