Fråga 4 – 2016

Lungcancer – Jens Ellingsen

Tumören och immunförsvaret
En av flera nyckelegenskaper hos tumörceller är förmågan att undvika kroppens immunförsvar. Paradoxalt nog spelar immunförsvaret en roll i att denna förmåga utvecklas, genom en process som på engelska kallas immunoediting (immunredigering) och som innebär att immunförsvaret interagerar med cancercellerna och formar deras immunologiska egenskaper(1). Samspelet mellan cancer och immunförsvar kan delas in i tre faser: elimination, jämvikt och flykt. I eliminationsfasen klarar immunförsvaret av att upptäcka och avdöda alla cancerceller – dessa är immunogena, det vill säga aktiverar immunförsvaret. Här bidrar såväl det ospecifika (innate immunity) som det adaptiva immunförsvaret. Om det genom mutationer uppstår tumörceller med lägre immunogenitet kan de lyckas undkomma eliminering. I den jämviktsfas som uppstår lyckas immunförsvaret visserligen inte avdöda all cancer men hämmar ändå tumörtillväxten så att inga kliniska symptom uppkommer. Här tros endast det adaptiva immunförsvaret vara involverat. Under jämviktsfasen sker efter hand en ”evolutionär” framselektion av tumörceller som är allt mindre immunogena. Detta äger rum genom tre möjliga mekanismer i cancern: förlust av antigen som immunförsvaret känner igen, resistens mot immunförsvarets attackmetoder eller genom skapandet en immunosuppressiv mikromiljö. Cancercellerna kan till slut kringgå immunförsvaret och tillväxa mer eller mindre ohämmat, med kliniska symptom som följd – flyktfasen(1). Denna schematiska process är ingen lag: vissa cancerformer hoppar över den första och/eller andra fasen, och processen kan påverkas (till och med vändas) av faktorer som generell immunsuppression eller framgångsrik immunterapi.

Immunterapi
Begreppet immunterapi syftar på behandling som ökar det kroppsegna immunförsvarets förmåga att upptäcka och bekämpa cancerceller(2). För att vara effektiv bör immunterapi angripa de mekanismer varigenom tumören undviker immunförsvaret, eller med andra ord exponera fler antigen som immunförsvaret kan angripa, öka mängden av eller förmågan hos immuncellerna och/eller minska cancercellernas immunosuppression(1). Flera olika behandlingsstrategier innefattas i begreppet, bland annat ökat immunsvar mot specifika antigen genom vaccination, behandling med cytokiner som verkar allmänstimulerande på immunförsvaret, infusion av lymfocyter (exempelvis genom benmärgstransplantation), monoklonala antikroppar som triggar immunförsvaret och hämning av tumörernas immunosuppressiva mekanismer(2).

Checkpoints och checkpoint-hämmare
Till den sistnämnda gruppen hör så kallade checkpoint-hämmare, varav PD1-hämmare är en typ. Checkpoints är benämningen på de signalsystem som balanserar immunförsvarets respons på stimuli, och de är antingen co-stimulatoriska (signalförstärkande) eller co-inhibitoriska (signalförsvagande)(3). Checkpoints består främst av en mängd olika proteiner i cellmembranen (ytantigen) vilka fungerar som ligander till olika receptorer på T-cellernas cellmembran. När liganden binds in till receptorn utlöses i T-cellen en aktiverande eller hämmande signal. T-cellens agerande gentemot celler den möter beror på balansen mellan dessa signaler, vilket i sin tur beror på hur stor mängd av respektive ligand som finns på cellytan. Det är tack vare inhibitoriska checkpoints som det friska immunförsvaret utvecklar självtolerans, och inte löper amok med autoimmunitet som följd. Inhibitoriska checkpoints är emellertid också ett sätt för cancerceller att undvika angrepp från T-celler – genom att cancercellerna utlöser hämmande signaler i främst effektor-T-celler lämnas de i fred. Cancerceller som överuttrycker en inhibitorisk ligand hämmar via denna checkpoint effektor-T-cellen, som därmed tolererar cancern istället för att angripa den(3).

Det är här som läkemedelsgruppen checkpoint-hämmare kommer in i bilden. Genom att hämma en inhibitorisk checkpoint kan T-cellernas förmåga att angripa cancern återupprättas. (Det pågår kliniska försök med läkemedel riktade också mot stimulatoriska checkpoints, varför det är tänkbart att nomenklaturen i framtiden måste anpassas.) I dagsläget finns det godkända läkemedel riktade mot två olika inhibitoriska checkpoints, CTLA4 respektive PD1. CTLA4-hämmaren ipilimumab (Yervoy®) var den första checkpointhämmaren att godkännas, år 2010 i USA, för metastaserat malignt melanom(3). Kliniska studier har gjorts och pågår för ipilimumab vid såväl icke-småcellig lungcancer (NSCLC)(4) som vid småcellig lungcancer (SCLC)(5), så framöver kanske lungläkare behöver lära sig också detta behandlingsalternativ. Det ligger dock utanför syftet med denna text varför varken CTLA4 eller dess hämmare kommer att beröras ytterligare. Värt att notera är dock att verkningsmekanismen skiljer sig markant från den vid PD1-hämning(3).

PD1 och dess ligander
PD1 ska utläsas ”programmed cell death 1” (programmerad celldöd 1) och är en receptor som uttrycks främst på effektor-T-celler, men också på regulatoriska T-celler (Treg-celler), B-celler, naturliga mördarceller (NK-celler), monocyter och dendritiska celler(6). I ”sovande” T-celler lagras PD1 i vesiklar, och exponeras på cellytan först när T-cellen aktiveras(3). Dess normala funktion är huvudsakligen att begränsa T-cellsaktiviteten i perifer vävnad, och därigenom begränsa inflammatoriska reaktioner och hindra att autoimmunitet uppstår. Detta åstadkoms genom att inhibitoriska signaler som hämmar T-cellen utlöses när PD1 binder till någon av de två (kända) liganderna PDL1 och PDL2 (PD1-ligand 1 respektive 2), vilka uttrycks på cellytan i den perifera vävnaden. Det är känt att exponering för exempelvis interferon-gamma (IFNγ) stimulerar vävnader till att uttrycka PDL1. Det finns också tecken på interaktioner mellan PD1 eller PDL1/2 och andra ytproteiner, varför signalvägarna kan vara mer komplexa(3). I fallet med Treg-celler är dessutom PD1 en stimulatorisk checkpoint som vid bindning till liganderna ökar aktiviteten i Treg-cellen, som därmed ökar sin inhibition av andra T-celler (nettoeffekten blir alltså ändå inhibitorisk, med en minskad inflammatorisk aktivitet)(3).

Det är känt att många tumörer ökar sitt uttryck av PDL1 (främst solida tumörer) eller PDL2 (vissa lymfom), vilket genom ökad hämmande signalering via PD1 minskar den inflammatoriska aktiviteten i närområdet och bidrar till att tumörcellerna kan undkomma immunförsvaret(3). När det gäller PDL1 kan det ökade uttrycket hos cancerceller bero antingen på onkogena mutationer (”medfödd immunresistens”) eller på ett ökat svar på IFNγ (”adaptiv immunresistens”)(3). Genom att farmakologiskt blockera eller hämma PD1 minskar de inhibitoriska signalerna från PDL1 och PDL2, varvid immuncellerna blir mer aktiva. PD1-hämmare kan alltså öka immunförsvarets förmåga att upptäcka och avdöda tumörcellerna.

PD1-hämmare
I dagsläget finns två stycken kommersiellt tillgängliga PD1-hämmare: pembrolizumab (Keytruda®) och nivolumab (Opdivo®). Båda är monoklonala antikroppar och finns tillgängliga i Sverige, men det är bara nivolumab som är indicerad vid lungcancer, närmare bestämt lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC av skivepiteltyp efter tidigare kemoterapi(7). Däremot i USA är också pembrolizumab godkänt för användning vid NSCLC (metastaserad, som uttrycker PDL1 och som progredierar efter platinumbaserad kemoterapi)(8), och nivolumab är godkänt för all NSCLC (inte bara av skivepiteltyp)(9). Det pågår en mängd studier på området, både vad gäller utökade indikationer för befintliga läkemedel (exempelvis som första linjens behandling vid NSCLC(4), vid SCLC(5) eller i kombination med varandra eller andra läkemedel(6)) och för andra PD1-hämmande substanser(10).

I sammanhanget bör även PDL1-hämmare nämnas. Dessa har i princip samma verkningsmekanism som PD1-hämmarna, förutom att de binder till liganden istället för receptorn(3). Väsentliga skillnader kan dock tänkas finnas, eftersom ingen blockering sker av interaktionen mellan PD1 och PDL2, och det dessutom kan finnas interaktioner med andra ytproteiner som inte blockeras(3). Det finns inga godkända PDL1-hämmande läkemedel ännu, men studier pågår bland annat vid NSCLC(6).

Nivolumab
I Sverige finns det i skrivande stund alltså endast en PD1-hämmare (nivolumab) som är godkänd för användning vid lungcancer, och då med den relativt snäva indikation som beskrevs ovan. Godkännandet baseras huvudsakligen på en fas II-studie(11) och en öppen randomiserad fas III-studie(12) som kallas CheckMate-063 respektive CheckMate-017. I den förstnämnda gavs nivolumab till 117 patienter med lokalt avancerad eller metastaserad skivepitelcancer i lungorna, som progredierat efter minst två omgångar cytostatika (varav minst en platinumbaserad). Resultaten var en total responsfrekvens (ORR) på 14,5 % där 76 % av fallen med respons pågick mer än 6 månader, median för progressionsfri överlevnad (PFS) 1,87 månader, median för total överlevnad (OS) 8,2 månader och vid ett år var PFS 20,0 % och OS 40,8 %(11).

Fas III-studien jämförde nivolumab med docetaxel hos 272 patienter med NSCLC av skivepiteltyp i stadium IIIB eller IV, som progredierat under eller efter första linjens behandling med platinumbaserad cytostatika och som var i Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) 0 eller 1. De som fick nivolumab uppvisade signifikant bättre ORR (20 % jämfört 9 %), median-PFS (3,5 jämfört 2,8 månader), median-OS (9,2 jämfört 6,0 månader), andel PFS vid ett år (21 % jämfört 6 %) och andel OS vid ett år (42 % jämfört 24 %)(12).

Ytterligare en viktig studie har publicerats(13), som ligger till grund för den utökade indikation nivolumab har i USA (alla typer av NSCLC)(9). Denna fas III-studie kallas CheckMate-057(13) och jämförde nivolumab med docetaxel hos 582 patienter med NSCLC av icke-skivepiteltyp under i övrigt samma förutsättningar ovanstående fas III-studie. Nivolumab hade signifikant bättre ORR (19 % jämfört 12 %), median-OS (12,2 jämfört 9,4 månader), andel PFS vid ett år (19 % jämfört 8 %) och andel OS vid ett år (51 % jämfört 39 %). Däremot var skillnaden i median-PFS inte signifikant (2,3 jämfört 4,2 månader).

Det heterogena behandlingssvaret, där vissa patienter svarar exceptionellt bra på behandlingen, antyder att traditionella studiemått (endpoints) såsom ORR, OS och PFS inte rättvist återspeglar effekten av immunterapi. Andra system har föreslagits, men inget konsensus uppnåtts varför OS fortfarande är ”golden standard”(6).

Biverkningsprofilen vid behandling med nivolumab var i de två fas III-studierna gynnsam, där visserligen 58-69 % av patienterna upplevde någon form av biverkning (för docetaxel 86-88 %) men dessa var av mild grad och kunde hanteras väl(12, 13). Vanliga biverkningar var bland annat trötthet, asteni, feber, myalgi, illamående, aptitförlust och diarré. Frekvensen svåra biverkningar (grad 3-4) var betydligt lägre än för docetaxel, men svår pneumonit förekom vilket i några fall ledde till döden(12).

Prediktiva markörer
Graden av PDL1-uttryck i tumörerna påverkade inte resultatet hos skivepitelcancerpatienterna i CheckMate-017(12), även om det som författarna själva påpekar finns brister i hur denna analys gjordes. Deras slutsats är att analys av PDL1 inte är nödvändig inför nivolumab-behandling(12). Däremot hos icke-skivepitelcancerpatienterna i CheckMate-057 sågs ett bättre svar ju högre PDL1-uttrycket var(13) men amerikanska myndigheter ställer inget krav på testning innan behandling(9). Också vid behandling med pembrolizumab beror behandlingssvaret på PDL1-uttrycket, och här bör testning genomföras innan behandling(8, 14). En möjlig förklaring till skillnaden mellan studierna avseende PDL1-uttrycket är att skivepitel-histologin är en markör för högre mutationsfrekvens i tumören, där studier har visat större känslighet för checkpoint-hämmare(4, 13).

Mot bakgrund av det heterogena behandlingssvaret, där vissa patienter svarar exceptionellt bra, är det tydligt att det behövs metoder för att bättre identifiera de patienter som har nytta av PD1-hämmare(4, 13). Förutom PDL1-uttryck har bland annat patientens rökhistoria föreslagits ha en prediktiv roll(6), men mer forskning behövs på området.

Kostnadsaspekter
Något som ytterligare understryker vikten av att kunna förutspå behandlingssvar är kostnaden för nivolumab. Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket har analyserat substansen ur ett hälsoekonomiskt perspektiv(15). Kostnaden per patient och månad uppskattas till 62 000 kronor, att jämföra med docetaxel där kostnaden är 1000 kronor, och kostnaden per vunnet QALY (kvalitetsjusterat livsår) bedöms vara mellan 900 000 och 1 370 000 kronor. Samtidigt konstateras att tillståndet (avancerad lungcancer av skivepiteltyp) är av mycket hög svårighetsgrad. Förhoppningsvis kan konkurrens från nya läkemedel innebära en viss prispress. Ett orosmoln (ur ekonomisk synvinkel) är dock pågående studier av kombinationsbehandling med flera biologiska läkemedel(10) vilket potentiellt skulle kunna mångfaldiga kostnaderna, liksom om PD1-hämmare bevisas vara fördelaktiga som första linjens behandling(4).

Reflektion: PD1-hämmarnas plats i terapin
Vilken plats kan då PD1-hämmare, och mer specifikt nivolumab, ha i terapiarsenalen vid lungcancer? Nationella riktlinjer saknas. Utifrån tillgängliga data bör patienter med NSCLC i stadium IIIb eller IV som progredierat under eller efter tidigare platinumbaserad terapi erbjudas nivolumab förutsatt att de har tillräckligt bra allmäntillstånd (PS 0-1). Det är trots allt inte jättemånga patienter – majoriteten har sämre allmäntillstånd i det här skedet. Min uppfattning är att vi inte bör göra skillnad på NSCLC av skivepiteltyp och icke-skivepiteltyp, även om godkänd indikation i Sverige än så länge endast är den förstnämnda – sannolikt kommer ett europeiskt godkännande på den utvidgade indikationen inom kort. Mot bakgrund av den höga kostnaden krävs att patienterna väljs ut noggrant, och dessvärre finns ingen solid vetenskap som stöder oss i detta urval. Det är dock lämpligt att hos samtliga tänkbara patienter analysera tumörens PDL1-uttryck, då ett högt uttryck stärker indikationen för nivolumab åtminstone vid NSCLC av icke-skivepiteltyp. Dessutom skulle data på PDL1-uttrycket, om det registreras i till exempel Lungcancerregistret, i framtida studier kunna ge en bättre förståelse för dess prediktiva värde. För patienter med gravt nedsatt njurfunktion, måttligt till gravt nedsatt leverfunktion eller ålder > 75 år är data begränsade, och här måste nivolumab ges med stor eftertanke, om alls(7).

Referenser

  1. Schreiber RD, Old LJ, Smyth MJ. Cancer immunoediting: integrating immunity’s roles in cancer suppression and promotion. Science (New York, NY). 2011;331(6024):1565-70.
  2. Mellman I, Coukos G, Dranoff G. Cancer immunotherapy comes of age. Nature. 2011;480(7378):480-9.
  3. Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nature reviews Cancer. 2012;12(4):252-64.
  4. Carrizosa DR, Gold KA. New strategies in immunotherapy for non-small cell lung cancer. Translational lung cancer research. 2015;4(5):553-9.
  5. Mamdani H, Induru R, Jalal SI. Novel therapies in small cell lung cancer. Translational lung cancer research. 2015;4(5):533-44.
  6. Anagnostou VK, Brahmer JR. Cancer immunotherapy: a future paradigm shift in the treatment of non-small cell lung cancer. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research. 2015;21(5):976-84.
  7. OPDIVO på FASS.se [Internet]. 2015 [updated 28 October 2015; cited 2016 January 26]. Available from: http://www.fass.se/LIF/product?userType=0&nplId=20141009000029.
  8. Pembrolizumab injection, on www.fda.gov [Internet]. US Food and Drug Administration; 2015 [updated 2015 October 5; cited 2016 January 26]. Available from: http://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm465650.htm.
  9. Nivolumab injection on www.fda.gov [Internet]. US Food and Drug Administration; 2015 [updated 2015 October 13; cited 2016 January 26]. Available from: http://www.fda.gov/drugs/informationondrugs/approveddrugs/ucm466576.htm.
  10. Buqué A, Bloy N, Aranda F, Castoldi F, Eggermont A, Cremer I, et al. Trial Watch: Immunomodulatory monoclonal antibodies for oncological indications. OncoImmunology. 2015;4(4):e1008814.
  11. Rizvi NA, Mazieres J, Planchard D, Stinchcombe TE, Dy GK, Antonia SJ, et al. Activity and safety of nivolumab, an anti-PD-1 immune checkpoint inhibitor, for patients with advanced, refractory squamous non-small-cell lung cancer (CheckMate 063): a phase 2, single-arm trial. The Lancet Oncology. 2015;16(3):257-65.
  12. Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, Crino L, Eberhardt WE, Poddubskaya E, et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2015;373(2):123-35.
  13. Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, Spigel DR, Steins M, Ready NE, et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2015;373(17):1627-39.
  14. Lim SH, Sun JM, Lee SH, Ahn JS, Park K, Ahn MJ. Pembrolizumab for the treatment of non-small cell lung cancer. Expert opinion on biological therapy. 2016.
  15. Underlag för beslut i landstingen Opdivo (nivolumab): Tandvårds- och Läkemedelsförmånsverket; 2015 [updated 2015-12-17; cited 2016 January 26]. Available from: http://www.tlv.se/Upload/Halsoekonomiska_bedomningar/Kunskapsunderlag_opdivo_lungcancer.pdf.

Jens Ellingsen