Fråga 5 – 2014

Dyspné – Qi Wang

Dyspné definieras som en subjektiv obehaglig känsla av att inte kunna få luft, vilket kan leda till hyperventilation (1). Dyspné är ett mycket vanligt förekommande symtom vid KOL. Mekanismerna bakom detta är komplicerade och fortfarande ofullständigt kända. En förbättrad förståelse för dessa mekanismer skulle kunna bidra till förbättrad behandling och minskad lidande för patienter.

Betydelse av patofysiologi
Flödesbegränsning av exspiration är ett patofysiologiskt kännetecken för KOL och uppstår på grund av den irreversibla destruktionen av lungparenkymet (emfysem) och luftvägs dysfunktion, vilket i sin tur återspeglar effekterna av små luftvägsinflammationer (slemhinneödem, luftvägs ombildning, peribronkiolär fibros samt slemstagnation (2). Det ökade expiratoriska flödesmotståndet medför således en ökad belastning på inandningsmusklerna (3). Detta kan vara en bidragande orsak till att de flesta patienter med KOL upplever inspiratorisk dyspné (4, 5).

Det finns reversibla komponenter i den luftvägsobstruktionen vid KOL som påverkar patientens upplevelse av dyspné, vilka är luftvägs glatta muskulaturer kontraktion, luftvägsinflammation med exsudat och inflammatoriska celler samt slemproduktion (6). Det var de komponenterna som kan svara på farmakologisk behandling såsom antikolinergika inhalationer, inhalationssteroider, B2-agonist och gör att patienten blir mindre andfådd.

Rökning
Den främsta orsaken till KOL är exponering för tobaksrök som totalt sett svarar för så mycket som 90 % av KOL. Tobaksrökning kan inducera makrofager att släppa neutrofil kemotaktisk faktor och elastas, förutom makrofager, även T-lymfocyter, speciellt CD8-positiva T-lymfocyter och en rad andra inflammatoriska celler rekryteras i luftvägarna (7, 8). När de cellerna blir aktiverade då utlöser en inflammatorisk reaktion som frisätter ett inflöde inflammatoriska mediatorer navigerade till platsen i ett försök att förstöra och ta bort det inhalerade främmande ämnet. Den här processen är egentligen en kroppens försvarsreaktion som i normala fall leder till läkning. Men i KOL, upprepade exponeringar för tobaksrök bidrar till ständigt pågående inflammatoriska reaktioner i luftvägarna. Kliniskt manifesteras med hypersekretion av slem och ciliär dysfunktion, en kombination som leder till försämrad mukociliär transport. Med tiden kan denna process orsaka luftvägs ombildning och dysfunktion. Patienten utvecklar typiska symtom vid KOL såsom produktiv hosta, dyspné, väsande andning. Dessutom kan ökad oxidativ stress (orsakad av fria syreradikaler som släpptes av makrofager och polymorfonukleära leukocyter i samband med cigarettrökning) leda till apoptos eller nekros av exponerade celler (9, 10).

Kronisk bronkit och bronkiolit
Kronisk bronkit föregår ofta utvecklingen av KOL hos rökare (11). Hyperplasi av bägarceller är det histologiska kännetecken för kronisk bronkit. De strukturella förändringarna vid kronisk bronkit inkluderar epitelatrofi, fokal skivepitelmetaplasi, ciliär förändring, ökad mängd glatta muskelceller, inflammation, samt luftvägsförtjockning. Förändringarna på bronkepitelet bidrar till försämrad mukociliär transport. Inflammation och slembildning utgör en obstruktiv komponent av kronisk bronkit . Neutrofiler utvecklas i de centrala luftvägarna och infiltrat submukösa körtlar, vilket ansågs vara associerat med ökad slemsekretion (12). De respiratoriska bronkiolerna uppvisar en mononukleära inflammatoriska processen, lumen fylld av slempluggning, bägarcellsmetaplasi, glatt muskulatur hyperplasi, samt distorsion på grund av fibros. Dessa förändringar i kombination med destruktion av ”fästpunkterna” mellan alveolarväggar orsakar obstruktivitet genom ombildning av bronkväggarna och minskning av lumen (13). Den viktigaste platsen för luftvägsobstruktion ligger i de bronkiolerna (<2 mm i diameter) som trots spela en central roll för utveckling av KOL (14, 15, 16). Fenomenet kan finnas hos rökare redan innan de har utvecklat mätbar obstruktiv ventilationsinskränkning. Histopatologiskt ses slemhinneödem, inflammation och peribronkiolär fibros (11).

Emfysem
Emfysem beskrivs som en irreversibel destruktion av lungans alveolära utrymme perifert om de terminala bronkiolerna. Detta leder till en dramatisk minskning av den alveolära ytan för gasutbyte. Förlust av alveoler kan leda till obstruktivitet via två mekanismer: 1:a, förlust av de alveolära väggarna resulterar i en minskning av elastisk återfjädring, vilket leder till luftflödesbegränsning; 2:a, förlust av den alveolära stödstrukturen leder till luftvägsförträngning, vilket ytterligare begränsar luftflöde. Den gradvisa förlusten av alveolarväggar och lungkapillärbädd i emfysem kan bidra till en minskad förmåga att syresätta blodet (13).

Emfysem och bronkiolit finns ofta samtidigt hos enskilda patienter. När emfysem är måttlig eller svår, då är dominerande mekanism obstruktivitet. Kroppen kompenserar med sänkt hjärtminutvolym och hyperventilation. Den förhöjda ventilationen/perfusion (V/Q) förhållanden resulterar i relativt begränsade blodflöde genom en relativt väl syresatta lunga med normala blodgaser och trycket i lungkärlen. Däremot om en KOL patient med en betydande bronkit är förknippad med en relativt oskadade lungkapillärbädd och är mer benägna att ha en låg V/Q -förhållande, därmed fysiologisk shunt. Då reagerar kroppen genom att minska ventilation och öka hjärtminutvolym, vilket leder till hypoxi och polycytemi . Så småningom, även hyperkapni och respiratorisk acidos kan utvecklas, vilket leder till vasokonstriktion i lungartär och cor pulmonale (17).

Betydelse av blodgas
Hypoxi kan orsakas av perfusion/ventilation missförhållande, minskad mängd alveoler (emfysem) eller nedsatt diffusionskapacitet, etc. Tidigare studier har visat blandat resultat var gäller samband mellan hypoxi och dyspné. Hypoxi tycks dock vara en ovanlig orsak till dyspné(18). Senare har flera studier visade att syrgastillförsel till KOL patienter(även utan hypoxi) under träning kan öka deras motion tolerans och minska effort dysnpé, det finns flera teorier kring detta, såsom att syrgas kan ge sänkt laktat vilket leder till en förbättrad aerob metabolis, som en följd, dyspné minskas, central mekanism, ökat arbete av diafragma (19).

Akut hyperkapni är en välkänd orsak till dysné. Detta kan ge förhöjt PH värde, som stimulerar de centrala kemoreceptorerna, vidare leder till andnöd och ökat andningsarbete. Vid kronisk hyperkapni har olika kompensationsmekanismer trätt i kraft och gör att PH normaliseras. Patienten adapterar sig successivt till det förhöjda PCO2-värdet och upplever ingen andnöd. Då drivs andningen av hypoxi (20).

Acidos. Lane och medarbetare har undersökt friska försökspersoner och sett att ventilation ökar under ansträngning före och efter NH4CL-inducerad metabolisk acidos, men inga skillnader i ökning av dyspné score i metabolisk acidos grupp jämfört med kontrollgruppen. Resultaten visar att med metabolisk acidos finns det ingen förändring i förhållandet mellan grad av dyspné och ventilation. Därför drar de slutsatsen att metabolisk acidos bara kan ge ökad ventilation utan att öka upplevelse av dyspné. (21).

Dynamisk Hyperinflation
Den minskade lungelastiska återfjädringen bidrar till en ökning av residualvolym och dynamisk hyperinflation (DH). De negativa effekterna av DH under träning är nu väl studerade (6): 1:a leder till plöslig ökning i elastisk och tröskel belastning på inandningsmuskulaturen, vilket ökar muskelarbetet och syrekostnaden för andning(18). 2: a ger funktionell svaghet i inandningsmuskler genom att maximalt förkorta muskelfibrer i membranet i inandningsmuskler. 3:a förhindrar tidalvolym att öka på vanligt sätt under träning, och detta leder till tidig mekanisk begränsning av ventilation. 4: a Den mekaniska hindern för tidalvolyms expansion för vissa patienter med svåra V/Q- missförhållande (t.ex. höga fysiologiskt dead space) leder till CO2-retention och desaturation under träning (19). 5:a påverkar dynamisk hjärtfunktionen negativt (22, 23, 24). Alla ovanstående faktorer är tydligt beroende av varandra och samverkar på ett komplext integrerat sätt till dyspné och aktivitet begränsning (25).

Med tanke på att hyperinflation är ofta närvarande i vila, innan träning, det utrymmet för ökad tidalvolym är begränsad eftersom patienten andas nära TLC redan i vila . Den viktigaste konsekvensen av ansträngningsutlöst hyperinflation är att tidalvolym inte kan ökas tillräckligt under träning, då kan inte patienten ta djupa andetag och därför kompenserar sig med ökad andningsfrekvens för att kunna förbättra ventilationen under motion (26, 27).

Betydelse av neurofysiologi
Flera olika mekanismer kan bidra till dyspné, men det finns inga dyspnéreceptorer eller specifika områden i hjärnan som direkt kan stimuleras och ge andnöd (18). Campbell och Howell tyckte 1961 att andningsmusklernas proprioceptiva system kan förmedla signaler via ryggmärgen till hjärnan (28). Signaler från det proprioceptiva systemet ansågs kan nå hjärnan och ger dyspné-upplevelse (29). Pulm föreslog att andningsarbetet ger upphov till aktivitet som transmitteras till hjärnbarken och därmed ger en upplevelse av den motoriska aktiviteten (30). Nya hjärnavbildningsstudier har visat ökad aktivitet i limbiska systemet som svar på olika dyspneogenic stimuli och betona den affektiva dimensionen av detta symptom (27), etc.

Dyspné är också en subjektiv upplevelse som påverkas av underliggande personlighet, psykologiska reaktioner och kulturella faktorer (26).

Sammantaget är dyspné vid KOL ett resultat av mycket komplexa pathohysiologiska, neurofysiologiska, kemiska samt psykologiska mekanismer, inklusive luftvägsobstruktion, dynamisk hyperinflation, hypoxi, hyperkapni, neuromekanisk faktor, etc. Det finna många teorier och hypoteser inom området. Ovanstående är bara några av de många. Forskningen går framåt och det kommer nya kunskaper ständigt. Att känner till och förstå de bakomliggande mekanismerna utgör också en stor utmaning för läkare.

 

Referenser:

  1. Dyspné. Sv.Wikipedia.org.
  2. Pride NB, Macklem PT. Lung mechanics in disease. In: Fishman AP, editor. Handbook of physiology, Section 3, Volume III, Part 2: The respiratory system. Bethesda, MD: American Physiological Society; 1986. pp. 659–692.
  3. DG Leaver, NB Pride. Föow-volyme curves and respiratory pressures during exercise in patients with chronic airways obstruction. Scand J resp Dis 1971; suppl 77, 23-27.
  4. O’Donnell DE, Bertley JC, Chau LK, Webb KA: Qualitative aspects of exertional breathlessness in chronic airflow limitation: pathophysiologic mechanisms. Am J Respir Crit Care Med 1997, 155:109-115.
  5. O’Donnell DE, Webb KA. Exertional breathlessness in patients with chronic airflow limitation. The role of lung hyperinflation. Am Rev Respir Dis 1993; 148:1351-7.
  6. Rijken B, Britton J. Epidemiology of chronic obstructive pulmonary disease. In: Postma D, Siafaktas N, eds. Management of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Sheffield: European Respiratory Society 1998; 7: 41-73.
  7. Coultas DB.Passive smoking and risk of adult asthma and COPD: an update. Review serie. Health effects of passiv smoking 8. Thorax 1998;53:381-387.
  8. O´Donnell DE, Rreen D, Wilson S, et al. Inflammatory cells in the airway in COPD. Thorax. May 2006;61(5):448-454.
  9. Feghali-Bostwick CA, Gadgil AS, Otterbein LE, Pilewski JM, Stoner MW, Csizmadia E. Autoantibodies in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. Jan 15 2008;177(2):156-63.
  10. Houben JM, Mercken EM, Ketelslegers HB, et al. Telomere shortening in chronic obstructive pulmonary disease. Respir Med. Feb 2009;103(2):230-6.
  11. Blomberg A, Sköld M, Linden A. 2009. 30 Patofysiologi vid KOL. Sandström/Eklund (red.). Lungmedicin. Studentlitteratur. Lund.
  12. Jeffery PK. Structural and inflammatory changes in COPD: a comparison with astma. Thorax.1998;53129-136.
  13. Zab Mosenifar. Chronic Obstructive Pulmonary Disease. emedicine. Medskape.com.
  14. Hogg JC, Macklem PT, Thurlbeck WM. Site and nature of airways obstruction in chronic obstructive lung disease. N Engl J Med 1968;278:1355–1360.
  15. Van Brabandt H, Cauberghs M, Verbeken E, Moerman P, Lauweryns JM, Van de Woestijne KP. Partitioning of pulmonary impedance in excised human and canine lungs. J Appl Physiol 1983;55:1733–1742.
  16. Yanai M, Sekizawa K, Ohrui T, Sasaki H, Takishima T. Site of airway obstruction in pulmonary disease: direct measurement of intrabronchial pressure. J Appl Physiol 1992;72:1016–1023.
  17. Wagner PD, Dantzker DR, Dueck R, Clausen JL, West JB. Ventilation-perfusion inequality in chronic obstructive pulmonary disease. J Clin Invest. 1977;59:203–216.
  18. MacNee W. Pathology, pathogenesis, and pathophysiology. ABC of chronic obstructive pulmonary disease. BMJ. May 20, 2006; 332(7551): 1202–1204.
  19. Grazzini M, Stendardi L, Gigliotti F. Pathophysiology of exercise dyspnea in healthy subjects and in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Respiratory Medicine. 2005;99(11):1403-12.
  20. Marin JM, Montes de Oca M, Rassulo J, et al. Ventilatory drive at rest and perception of exertional dyspnea in severe COPD. Chest. 1999;115(5):1293–1300.
  21. R Lane, L Adams, A, Guz. The effects of hypoxia and hypercapnia on perceived breathlessness during exercise in humans. Journal of Physiology 1990; 428; 579-593.
  22. Montes de Oca M, Rassulo J, Celli BR. Respiratory muscle and cardiopulmonary function during exercise in very severe COPD. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154: 1284–1289.
  23. Light RW, Mintz WM, Linden GS, Brown SE. Hemodynamics of patients with severe chronic obstructive
    pulmonary disease during progressive upright exercise. Am Rev Respir Dis 1984; 130: 391–395.
  24. Vizza CD, Lynch JP, Ochoa LL, Richardson G, Trulock EP. Right and left ventricular dysfunction in patients with severe pulmonary disease. Chest 1998; 113: 576–583.
  25. O’Donnell DE, Banzett RB, Carrieri-Kohlman V, et al. Pathophysiology of Dyspnea in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. American Thoracic Society, Vol. 4, No. 2 (2007), pp. 145-168.
  26. Lennart Hansson. 2006. Symtom och klinik vid KOL. KOL: kronisk obstruktiv lungsjukdom. Kjell Larsson (red.). Studentlitteratur. Lund.
  27. O’Donnell DE, Webb KA. Breathlessness in patients with severe chronic airflow limitation. Physiologic correlations. Chest 1992;102: 824–31.
  28. EJM Campbell, JBL Howell. Proprioceptive control of breathing in : CIBA Foundation symposium on Pulmonary Structure and function, Ed:s de Reuck and O´Connor, Churchill Ltd, 1962; pp. 22-45.
  29. Erik Berglund. 2006. Dyspné vid KOL. Kronisk obstruktiv lungsjukdom, kapitel 3.2. Kjell Larsson(red.). Studentlitteratur. Lund.
  30. Pulm F. Breathlessness in neurologic disease: effects of neurological disease on the act of breathing. In Breathlessness, eds JBL Howel &EJM Campbell, Blackwell 1966, pp 202-222.

Qi Wang