Fråga 5 – 2015

Beskriv biverkningsmönstret för inhalationssteroider – Alexander Bengtsson

Inhalerade kortikosteroider används vanligen i behandlingen av astma och KOL. Behandlingen har klara effekter vid astma [1,2,3]. Studier har visat att behandling med inhalationssteroider vid astma minskar symtom, minskar risken för exacerbationer, minskar behovet av sjukhusvård pga astma samt minskar risken för astmarelaterad död [3].

Till skillnad från vid astma är effektiviteten av inhalationssteroider vid KOL mer kontroversiell [1,2]. Många studier har visat att kombinationen av inhalationsteroider och långverkande beta2-agonister minskar risken för exacerbationer och ökar livskvaliteten hos grava KOL-patienter [4]. Flera studier har dock inte visat något skillnad i minskningen av exacerbationsfrekvensen vid behandling med kombinationen inhalationsteroid och långverkande beta2-agonist jämfört med enbart behandling med långverkande beta2-agonist eller långverkande antikolinergika [2]. Vad gäller livskvalitet verkar tillägget av inhalationsteroid till behandling med långverkande bronkodilaterare öka livskvalitet med ungefär 2 enheter i the St George´s Respiratory Questionnaire (SRGQ) i flera studier. En kliniskt relevant skillnad brukar betraktas som 4 enheter [2]. I TORCH-studien såg man en minskad mortalitet med kombinationen flutikason/salmeterol jämfört med placebo som nästan nådde statistisk signifikans [2]. Sammantaget rekommenderas kombinationen av inhalationsteroid och långverkande beta2-agonist vid svår eller mycket svår KOL-sjukdom (FEV₁ <50%) med upprepade exacerbationer [2]. Vid KOL ges höga doser; motsvarande upp till 1000 mikrogram flutikason dagligen. Höga doser av inhalationssteroider har associerats med signifikanta bieffekter såsom lunginflammation, glaukom, katarakt, binjurebarksinsufficiens, ökad benomsättning och diabetes [1,2].

KOL-patienter är vanligen äldre och har ofta större komorbiditet och flera mediciner. Detta gör dem mer mottagliga för bieffekter av inhalationssteroider, t.ex. förtunnad hud och ökad risk för blåmärken vid behandling med antikoagulativa och effekt på bentäthet hos patienter med osteoporos [2].

Man har i randomiserade kontrollerade studier sett ökad risk för att få orofaryngeal candidiasis, förtunnad hud med lätthet att få blåmärken samt pneumoni vid behandling med inhalationsteroider [2]. Observationsstudier har även visat ökad risk för tuberkulos, frakturer, katarakt och diabetes [2].

En systematisk granskning av flera studier av inhalationssteroidbehandling vid KOL har visat ökad risk för lokala bieffekter i form av oral candidiasis och heshet med en ökad relativ risk på 2,98 respektive 2,02 [2]. Liknande fynd vad gäller oral candidiasis har även setts i en Cochranereview och i TORCH-studien [2]. Det finns viss evidens för att ciklesonid har mindre benägenhet för att ge besvär från de övre luftvägarna [3]. Detta tros bero på att ciklesonid är en prodrug och att estrarna som konverterar ciklesonid till den aktiva substansen des-ciklesonid inte finns i tillräckligt höga doser i de övre luftvägarna [3].

Patienter med KOL har en ökad risk för pneumoni och risken kan öka ytterligare med behandling med inhalationssteroider [2]. Den 3 år långa TORCH-studien och den 2 år långa INSPIRE-studien visade 64% respektive 94% ökad risk för pneumoni med 1000 mikrogram flutikason dagligen. Studierna jämförde flutikason/salmeterol med placebo, salmeterol ensamt eller tiotropium respektive triotropium [1,4]. Ytterligare en studie har visat en trefaldigt ökad risk med samma dos flutikason. 2 andra studier som evaluerat effekten av flutikason i lägre dos, 500 mikrogram dagligen under 1 år såg en tvåfaldigt ökad risk för pneumoni [1]. I flera randomiserade kontrollerade studier har man sett att flutikason ensamt eller i kombination med salmeterol har gett en ökad risk för pneumoni jämfört med andra bronkodilaterande regimer vid KOL [4].

Däremot har en sammanslagen analys av 7000 patienter från flera studier med budesonid inte funnit någon ökad risk för pneumoni under 1 års uppföljning [1,4]. 2 metaanalyser indikerar lägre risk med budesonid jämfört med flutikason [1,4].

I en kohortstudie av Suissa et al från 2013 där man jämförde mer än 160000 KOL-patienter med matchade kontroller i upp till 18 år såg man en association mellan användande av inhalationssteroider och en 69% ökad risk för allvarlig pneumoni krävandes sjukhusvård eller ledande till döden. Risken var särskilt ökad vid användande av flutikason där man såg en dosberoende ökad risk med doser högre än 1000 mikrogram dagligen. Risken var överlag 122% ökad vid användande av flutikason. Den ökade risken för pneumoni vid användande av budesonid var lägre, 17%, och inte dosberoende. De ökade riskerna försvann några månader efter utsättande av inhalationssteroider [1]. I studieresultaten får vägas in en möjlighet av att budesonid ffa skrevs ut till patienter med lägre risk för pneumoni såsom astmapatienter och patienter med mindre svår KOL [1]. Man har i tidigare studier inte kunnat visa någon ökad risk för pneumoni vid behandling med inhalationssteroider hos astmapatienter [1]. I en Cochranereview från 2010 sågs ingen signifikant skillnad i allvarliga biverkningar hos astmapatienter med behandling med budesonid + formoterol jämfört med behandling med flutikason + salmeterol [5].

Data talar således för en skillnad mellan olika inhalationssteroider vad gäller risken för pneumoni hos KOL-patienter, men det finns få direkt jämförande studier mellan preparaten [4]. Janson et al har dock i en kohortstudie från 2013 jämfört matchade KOL-patienter med antingen behandling med budesonid/formoterol eller flutikason/salmeterol under 10 år. 39% av patienterna hade minst en pneumoni under studietiden. Man såg signifikant fler episoder med pneumoni hos gruppen med flutikason/salmeterol jämfört med budesonid/formoterolgruppen. Hos flutikason/salmeterolgruppen var antalet patienter som fått pneumoni 73% högre. Man noterade hos dessa även fler vårdtillfällen för pneumoni med motsvarande fler vårddagar och ökad mortalitetsrisk relaterad till pneumoni [4]. Medeldoserna av inhalationssteroid i studien var 568 mikrogram budesonid respektive 783 mikogram flutikason. Man fann i studien ingen dosberoende skillnad i risken för pneumoni i någon av grupperna [4].

Inhalationssteroider ger en hög lokal koncentration i lungorna och skulle kunna ge ökad risk för pneumoni genom deras immunsuppressiva effekter [4]. Inhalationssteroider har bl.a. en inhibitorisk effekt på makrofager, ger en reducerad cytokinproduktion och minskat uttryck av NO, vilket kan bidra till ökad mottaglighet för infektioner [1]. Den immunsuppressiva effekten av flutikason har rapporterats vara upp till 10 gånger större än budesonid när man jämfört makrofagers svar på bakteriell påverkan in vitro [4]. Budesonid och flutikason har också olika farmakokinetiska och farmakodynamiska egenskaper. Flutikason har en starkare effekt på intracellulära steroidreceptorer, är mer lipofilt och har längre halveringstid jämfört med budesonid. Flutikason har därför bättre penetrans till målorganet och förlängd effekt [1,4]. Detta skulle kunna förklara en noterad ökad risk för orofaryngeala bieffekter såväl som ökad risk för pneumoni vid behandling med flutikason jämfört med budesonid [1].

Det har noterats att den ökade risken för pneumoni vid behandling med flutikason jämfört med budesonid är särskilt påfallande efter tidigare exacerbationer. Mängden bakterier koloniserande de nedre luftvägarna hos KOL-patienter skulle kunna tänkas öka mer med flutikason jämfört med budesonid och därigenom ge ökad risk för exacerbationer associerade med ökad risk för påföljande pneumoni [4].

En fall/kontrollstudie fann att inhalationssteroider ökade risken för tuberkulos hos KOL-patienter utan behandling med perorala steroider, särskilt vid doser motsvarande 1000 mikrogram flutikason dagligen eller mer [2].

Den relativa potensen hos olika inhalerade kortikosteroider har debatterats flitigt [3]. I enlighet med en rapport 1997 från National Asthma and Prevention Program Guidelines for the diagnosis and management of asthma anses ekvivalenta doser av inhalationssteroider vara flutikason 50 mikrogram, budesonid 80 mikrogram och beklometason 100 mikrogram [1]. Den farmakologiska sektionen på British Thoracic Society kom fram till att budesonid och beklometason var ungefär ekvivalenta, medan flutikason var lika aktivt vid halva dosen i mikrogram räknat [3]. I en studie av Ställberg et al från 2006 användes en dosreduktionsteknik hos steriodnaiva astmapatienter till den dos där patienten inte längre hade sin astma under kontroll. Med denna metod fann man en potensratio mellan flutikason och budesonid på mellan 1:1,5 och 1:1,75 [6]. Doserna klassas som höga (flutikason 1000mikrogram dagligen eller mer), måttliga (flutikason 500-999 mikrogram dagligen) och låga (flutikason mindre än 500 mikrogram dagligen) [1].

Inhalerade kortiosteroider deponerade i lungorna står för merparten av den systemiska absorptionen via alveolerna. Mindre partiklar som tenderar att penetrera bättre in i alveolerna absorberas i större grad och ger sannolikt mer bieffekter. Flera studier har visat högre absorption till systemcirkulationen vid normal lungfunktion och minskad absorption hos astmatiker med pågående luftflödesobstruktion [3].

Hos vuxna finns det mycket lite evidens för systemeffekter av inhalationssterioder vid doser under motsvarande 800 mikrogram beklometason dagligen [3].

Suppression av serumkortisol förekommer dosberoende vid behandling med inhalationssteroider vid doser motsvarande >800 mikrogram beklometason dagligen. Det finns få rapporterade fall med kliniskt signifikant binjurebarksinsufficiens till följd av inhalationssteroider. Det finns viss evidens för att ciklesonid kan ha mindre påverkan på binjurarna än andra inhalationssteroider [3].

Ökad risk för blåmärken och långsam läkning av sår har rapporterats hos ca 10% av KOL-patienter i kliniska studier [2]. I EUROSCOP-studien såg man en ökad andel blåmärken hos KOL-patienter behandlade med 800 mikrogram budesonid dagligen jämfört med placebo [3].

Patienter med KOL har ökad risk för osteoporos pga rökning, inaktivitet, systemiska effekter av sjukdomen samt komorbiditet. En metaanalys fann även att inhalationssteroider vid KOL är associerade med en måttlig men statistiskt signifikant ökad risk för frakturer [2]. I flera studier, bl.a. EUROSCOP- och TORCH-studierna har man dock inte funnit någon minskning i bentäthet eller vad gäller TORCH-studien ökad frakturrisk hos KOL-patienter pga. inhalationssteroidbehandling [3]. Flera databasstudier har visat en dosberoende ökad risk för frakturer med behandling med inhalationssteroider, men i dessa studier finns klara svårigheter att bedöma confounding factors [3].

I en prospektiv studie med 95 astmapatienter i åldern 5-25 år med en mediandos av beklometason eller budesonid på 750 mikrogram dagligen såg man under 5 års observation ingen förekomst av katarakt. I en databasstudie av Cummings et al såg man däremot att den relativa risken för katarakt var ökad hos patienter med inhalationssteroider. Hos en mindre subgrupp av patienter i TORCH-studien sågs ingen ökad kataraktrisk [3].

En stor fall/kontrollstudie med patienter med astma eller KOL visade en association mellan inhalationssteroidbehandling och såväl ökad risk för diabetesutveckling som försämring av känd diabetes [c]. Risken var mer uttalad vid doser motsvarande ≥1000 mikrogram flutikason dagligen [2].

Flera studier indikerar att längdtillväxten hos barn kan påverkas vid behandling med >400 mikogram budesonid eller beklometason dagligen och >200mikrogram flutikason dagligen [3].

Referenser

  1. Suissa S, Patenaude V, Lapi F, Ernst P. Inhaled corticosteroids in COPD and the risk of serious pneumonia. Thorax. 2013;68(11):1029-1036
  2. Price D, Yawn B, Bruselle G, Rossi A. Risk-to-benefit ratio of inhaled corticosteroids in patients with COPD. Prim Care Respir J. 2013;22(1):92-100
  3. Barnes NC. The properties of inhaled corticosteroids: similarities and differences. Prim Care Respir J. 2013;16(3):149-154
  4. Janson C, Larsson K, Lisspers KH, Ställberg B, Stratelis G, Goike H, Jörgensen L, Johansson G. Pneumonia and pneumoniarelated mortality in patients with COPD treated with fixed combinations of inhaled corticosteroids and long acting β₂ agonist: observational matched cohort study (PATHOS). BMJ. 2013;346:f3306
  5. Cates CJ, Lasserson TJ. Regular treatment with formoterol and an inhaled corticosteroid versus regular treatment with salmeterol and an inhaled corticosteroid for chronic asthma: serious adverse events. Sao Paulo Med. J. 2010;128(5)
  6. Ställberg B, Pilman E, Skoogh B-E, Hermansson BA. Potency ratio fluticasone proprionate (Flixotide Diskus)/budesonide (Pulmicort Turbuhaler). Respir Med. 2007;101(3):610-615

Alexander Bengtsson