Fråga 5 – 2016

Astma – Anna Fyrenius

Introduktion
Den snabba utvecklingen inom immunterapi/biologiska läkemedel har inneburit en revolution inom många sjukdomsområden. Specifik immunhämmande behandling har resulterat i bromsad sjukdomsutveckling, ökad livskvalitet och minskat behov av kirurgi och sjukhusvård för patienter med autoimmuna sjukdomar som t ex reumatoid artrit och inflammatoriska tarmsjukdomar. I Sverige är idag omalizumab (anti Ig-E) och mepolizumab (anti IL-5) godkända och för indikationen astma.

Möjligheterna med immunhämmande läkemedel har gjort det ytterligare intressant att kartlägga astmans fenotyper och de olika verksamma inflammatoriska mekanismerna vid respektive fenotyp.

Behandlingarna är kostsamma. Ca 10 % av Sveriges befolkning bedöms i dag ha astma i någon form. I världen uppskattar WHO att ca 300 miljoner människor lider av astma varav många aldrig kommer ha tillgång till dessa behandlingar. De nya behandlingarna erbjuder möjligheter men framtida utmaningar handlar bland annat om att på politisk nivå prioritera kostnader för behandling mellan olika sjukdomsområden och på sjukvårdens nivå att inom sjukdomsgruppen (i detta fall astma) selektera de patienter som har bäst nytta av behandlingen.

Astmans fenotyper
Astma har länge beskrivits med breda kliniska/fysiologiska definitioner som ett signifikant reversibelt luftvägsflöde eller bronkiell hyperreaktivitet med variabel luftvägsobstruktion och typisk symtombild (1). Behandlingen har oavsett bakomliggande inflammatoriska mekanismer i huvudsak varit ospecifikt riktat med exempelvis inhalationskortikosteroider och bronkdilaterare. En ökad medvetenhet om astmasjukdomens heterogenisitet har bidragit till större uppmärksamhet på astmasjukdomens s.k. fenotyper. Fenotyper beskrivs utifrån bland annat ålder vid debut, förekomst av eosinofili eller neutrofili, förekomst av allergi samt hereditära faktorer och lungfunktionskarakteristika (2, 3).

Exempel på fenotyper med betydelse för diskussionen om bilologiska läkemedel är allergisk, IgE- medierad astma, ofta med tidig debut samt eosinofil astma med sen debut som ofta är svårbehandlad.

Till skillnad från beskrivning av fenotyper beskriver begreppet endotyper sjukdomens subgrupper utifrån distinkta patofysiologiska mekanismer. Astmasjukdomen kategoriseras med hjälp av endotyper på cellulär och molekylär nivå (3, 4). En fenotyp kan alltså rymma flera endotyper och sannolikt kommer denna beskrivningsnivå bli mer relevant samtidigt med utvecklingen av fler behandlingsmöjligheter mot slår mot specifika steg i den inflammatoriska processen.

Inflammation och biomarkörer vid astma
Th2-immuniteten spelar en viktig roll vid astmasjukdom och cytokinerna IL-4, IL-5 samt IL-13 har nyckelpositioner i att mediera inflammatorisk aktivitet. Påvisad Th2 aktivitet är i regel kopplat till god respons på inhalerade glukokortikoider (1)

IL 4 och IL 13 medierar bland annat B-cells aktivitet och därigenom antikroppsproduktion (IgE). IgE binder till IgE-receptorer med hög affinitet som aktiverar basofiler och mastceller vilket leder till typ 1 hypersensitivitet. IL-5 har en avgörande roll i aktivering av eosinofila granulocyter och därigenom den eosinofila inflammationen men har också betydelse för den slutgiltiga differentieringen av aktiverade B-celler till antikroppsproducerande celler (5).

För att urskilja patienter som kan ha god nytta av biologiska läkemedel med hög precision är det önskvärt med specifika biomarkörer för de olika delarna i den inflammatoriska processen. Total-IgE kan enkelt mätas medan t ex periostin (en spårmarkör för IL-13) inte är lika tillgängligt. FeNO- mätningar är i dag standard vid alla allergimottagningar och mäter utandat kväveoxid som uppkommer vid oxidering av kväveoxid i epitelceller, vilket induceras av IL-13. FeNO nivåer är korrelerade till graden av lungeosinofili men motsägelsefullt nog oberoende av t ex IL-5-nåvåer.

Blodeosinofili samt förekomst av eosinofiler och neutrofiler i sputum är andra markörer som använd i varierande utsträckning (1).

Med andra ord finns redan i dag ett antal biomarkörer som indikerar Th2-inflammation men de inflammatoriska reaktionsvägarnas komplexitet gör att markörernas sensitivitet och specificitet vid val av behandling ännu är låg.

Läkemedel som hämmar den astmaspecifika inflammationen
Anti-IgE – omalizumab
Det enda fram till nyligen tillgängliga biologiska läkemedlet vid astma i Sverige har varit omalizumab, en rekombinant humaniserad monoklonal antikropp. Antikroppen binder till fritt IgE och förhindrar därigenom kontakten mellan IgE och IgE-receptorn (högaffinitetsreceptorn) vilket leder till utebliven aktivering av basofiler och mastceller och utebliven hypersensitivitetsreaktion till allergenet (1).

Behandling med omalizumab ger även en nedreglering av IgE-receptorerna. Antikroppen har också visat effekt i den sena astmatiska reaktionen men mekanismen för detta är inte helt klarlagd (5).

Omalizumab har visats ha effekt på antal exacerbationer vid såväl mild, moderat som svår allergisk astma. Exacerbationer är den faktor som mest tydligt faller ut i samtliga studier men även sekundära mått som påverkan på total-IgE ses. Däremot ses ingen klar effekt av lungfunktionsmått som FEV1 (1, 6).

I en översikt och metaanalys från 2011 har Rodrigo et al (7) sammanställt 8 randomiserade placebokontrollerade studier (3429 deltagare) där subkutant omalizumab använts som tilläggsbehandling till kortikosteroider hos patienter med medelsvår till svår astma. Primära end points var minskade steroiddoser och minsking i antal exacerbationer. Metaanalysen innefattade studier med både barn och vuxna och det sammantagna resultatet visar att signifikant fler patienter helt kunde avsluta (42 vs 21 %, RR=1,8, 95 % CI, NNTT 5) eller sänka doserna av steroidbehandlingen mer än 50 % (76 vs 56 % RR=1,34, 95 % CI), i behandlings- än i kontrollgrupp. Man kunder också visa en minskad exacerbationsrisk (17 vs 31%, RR=0,55, 95% CI, NNT 10) )utan någon ökad risk för allvarliga biverkningar.

Det finns också en Cochrane-rapport från 2014 (8) som sammanställt 25 randomiserad kontrollerade studier i avsikten att belysa effektiviteten av subkutant omalizumab jämfört med placebo som tillägg till kortikosteroidbehandling hos patienter med medelsvår till svår astma. Metaanalysen visar att risken för exacerbation minskade från 26 till 16 % i den behandlade gruppen, samt en motsvarande minskning i risken för sjukhusvård. Metaanalysen stödjer också tidigare data om att patienter signifikant kan minska sina doser av inhalerade kortikosteroider. Däremot är inte effekten säkerställd vad gäller möjligheten att avsluta per orala kortikosteroider. Man har heller inte kunnat fastställa något specifikt tröskelvärde för i IgE-nivåer när behandling är indicerad. Författarna konkluderar att det med tanke på de höga kostnaderna för läkemedlet är av stor vikt att komma längre i arbetet med biomarkörer för att bättre selektera de patienter som kommer att svara på behandlingen.

Många frågor återstår vad gäller urval av patienter och behandlingstid för preparatet. Stöd finns för att det handlar om långtidsbehandling då man sett att IgE-nivåer stiger igen redan efter 3-4 v efter utsättning (5). Det finns dock små studier som visar att mer långsiktig klinisk stabilitet kan ses efter utsättning efter längre tids behandling (ca 6 års behandling).

Det idag tillgängliga läkemedlet i Sverige (Xolair®) (godkändes 2005) är registrerat som tilläggsbehandling på indikationen svår IgE-medierad astma hos patienter med FEV<80% som trots fulldos ICS och LABA har kvarstående frekventa dagliga eller nattliga symtom och exacerberar (9). Doseringen (75-600 mg) styrs utifrån IgE-nivåer och kroppsvikt och ges subkutant en gång var annan till var fjärde vecka. IgE-nivåer är förhöjda under behandlingstidens gång och kan inte användas som markör för behandlingseffekt eller för att styra fortsatta doseringar.

Kostnadsaspekter omalizumab
Kostnaden för 75 mg omalizumab är 1846 kr. Behandlingen är att betrakta som långtidsbehandling. Kostnaden för en patient med 150 mg Xolair® var 2-4:e vecka är 44 304 – 88 608 kronor per år.

Redan 2004 gjordes en kostnadseffektivitetsanalys för behandling av patienter med medelsvår till svår allergisk astma i USA (10). Kostnaden för varje vunnen dag med god astmakontroll var då 523 Dollar. Någon motsvarande beräkning för Svenska förhållanden är mig veterligen inte gjord men svenska riktlinjer pekar mot att förbehålla behandlingen till patienter med svårkontrollerad allergisk astma vilka också har visat sig ha den mest gynnsamma effekten. Med tanke på den stora patientgruppen astmatiker och den förhållandevis höga kostnaden för behandlingen är det angeläget med selektion av de patientgrupper/fenotyper/endotyper som kan bedömas ha nytta av behandlingen.

Anti-IL-5 mepolizumab
Ett andra biologiskt läkemedel för astma är nu registrerat i Sverige. Mepolizumab är en monoklonal antikropp (IgG) som specifik binder fritt IL-5. IL-5 har en nyckelroll i aktiveringen av den eosinofila inflammationen vid astma genom påverkan på tillväxt, differentiering, aktivering och överlevnad av eosinofila granulocyter (4, 5, 11-14). Mepolizumab hämmar IL-5-signalering och påverkar på så vis graden av den eosinofila inflammationen på flera sätt. Studier inom detta område har inkluderat patienter med höga blodeosinofilnivåer, förhöjda nivåer av eosinofila i sputum och förhöjda FeNO nivåer. De bästa behandlingsresultaten har erhållits hos patienter med höga blodeosinofil-nivåer och även i detta fall är det antalet exacerbationer som är det mest påtagliga utfallet medan FEV1 och livskvalitetparametrar inte nämnvärt slår ut (1).

2015 publicerades en Cochrane-rapport som undersökte evidensen för mepolizumab jämfört med placebo vid astma (15). Primära end points var antalet exacerbationer och livskvalitet. I metaanalysen inkluderades åtta studier (1707 deltagare). Som helhet bedömdes att man har för svaga evidens för att dra några tydliga slutsatser om värdet av mepolizumab vid astma. De begränsade möjligheterna att dra slutsatser hänförs till att patientpopulationen i de inkluderade studierna var heterogen (inkluderade patienter hade astma av varierande svårighetsgrad med allt från mild atopisk astma till behandlingsrefraktär eosinofil astma). I sju av de åtta studierna användes i v mepolizumab (vilket inte är licentierat för kliniskt bruk). Bara två studier undersökte specifikt gruppen eosinofil astma.

Utifrån dessa två studier drar man ändå slutsatsen att mepolizumab kan leda till förbättrad livskvaliet och minskade exacerbationer hos patienter med eosinofil astma. Man kan däremot inte dra några slutsatser beträffande patienter inom astmagruppen som helhet. Powell et al konstaterar också att det återstår mycket arbete för att säkerställa bästa möjliga doseringsregim och behandlingstid. Man saknar också data som inkluderar barn. I två studier inkluderades barn över 12 år men data för dessa har inte redovisats separat.

Den enskilda studie som vunnit starkast genomslag i den kliniska introduktionen av mepolizumab publicerades 2014 (16). Studien inkluderade enbart patienter med perifer blodeosinofili och frekventa exacerbationer. Patienterna randomiserades till tre grupper: intravenös mepolizumab, subkutan mepolizumab samt placebo. Båda mepolizumabarmarna visade god säkerhet, minskad blodeosinofili och en minskning i antalet exacerbationer och sjukhusbesök. Patienterna som erhöll mepolizumab kunde i genomsnitt halvera sina glukokortikoiddoser och uppvisade i medeltal 32 % minskning i antalet exacerbationer per år.

Även andra IL-5 hämmare prövas. Reslizumab och benralizumab som via interleukin 5 minskar antalet eosinofila och basofila genom apoptos har båda visat lovande resultat (17).

Det finns också studier som ger anledning att tro att anti- IL-5 behandling kommer att bli aktuellt för andra lungsjukdomar där den eosinofila inflammationen är avgörande. Små studier har visat möjlig behandlingseffekt vid t ex HES och EGPA (eosinofil granulomatos och polyangit (17)

Det registrerade läkemedlet i Sverige (Nucala®) har indikationen tilläggsbehandling vid svår refraktär eosinofil astma hos vuxna patienter. Läkemedlet administreras subkutant en gång var fjärde vecka. Behandlingen betraktas som långtidsbehandling. Priset för Nucala är ännu inte fastställt/fri prissättning.

Andra immunhämmare vid astma
Ligelizumab och lumiximab är monoklonola antikroppar med högre affinitet för IgE som också möjliggör blockering av lågaffinitetsreceptorer för IgE. Flertal intressanta antikroppar riktade mot cytokiner och deras receptorer är också aktuella inom forskningen för mer specifika biologiska läkemedel mot astma, t ex IL 1 (canacikumab) IL-2 (daclizumab). Man gör också försök med TNF-alfa- hämmare som exv. infliximab. Upptäckten av ökade halter C5a i luftvägarna hos astmatiker har medfört försök med antikroppen eculizumab (Soliris®) (5).

Sammanfattat
Redan i dag finns tillgänglig biologisk behandling med omalizumab, Xolaris® (anti-IgE) vid svår allergisk astma samt mepalizumab, Nucalta® (anti IL-5) vid behandlingsrefraktär eosinofil astma. Vid rätt patientselektion har behandlingarna god evidens för effekt på framför allt exacerbationer och uppvisar god säkerhetsprofil även om långsiktiga ogynnsamma behandlingseffekter ännu inte är kartlagda.

Utvecklingen av de immunhämmande läkemedlen går fort och flertal substanser är i klinisk prövning. Behandlingarna är dyra och patientgruppen astmatiker stor och heterogen. En stor utmaning framöver ligger i att selektera de fenotyper och endotyper inom sjukdomsgruppen som kan ha nytta av den kostsamma läkemedelsbehandlingen. Arbete återstår också vad gäller att finna biomarkörer för selektion och behandlingsmonitorering.

Referenser

  1. Fajt ML, Wenzel SE. Asthma phenotypes and the use of biologic medications in asthma and allergic disease: the next steps toward personalized care. The Journal of allergy and clinical immunology. 2015;135(2):299-310; quiz
  2. Ilmarinen P, Tuomisto LE, Kankaanranta H. Phenotypes, Risk Factors, and Mechanisms of Adult-Onset Asthma. Mediators of inflammation. 2015;2015:514868.
  3. Wenzel S. Severe asthma: from characteristics to phenotypes to endotypes. Clinical and experimental allergy : journal of the British Society for Allergy and Clinical Immunology. 2012;42(5):650-8.
  4. Eng SS, DeFelice ML. The Role and Immunobiology of Eosinophils in the Respiratory System: a Comprehensive Review. Clinical reviews in allergy & immunology.
  5. Menzella F, Lusuardi M, Galeone C, Zucchi L. Tailored therapy for severe asthma. Multidisciplinary respiratory medicine. 2015;10(1):1.
  6. Fajt ML, Wenzel SE. Biologic therapy in asthma: entering the new age of personalized medicine. The Journal of asthma : official journal of the Association for the Care of Asthma. 2014;51(7):669-76.
  7. Rodrigo GJ, Neffen H, Castro-Rodriguez JA. Efficacy and safety of subcutaneous omalizumab vs placebo as add-on therapy to corticosteroids for children and adults with asthma: a systematic review. Chest. 2011;139(1):28-35.
  8. Normansell R, Walker S, Milan SJ, Walters EH, Nair P. Omalizumab for asthma in adults and children. The Cochrane database of systematic reviews. 2014;1:Cd003559.
  9. Xolair. Fass. 2015.
  10. Oba Y, Salzman GA. Cost-effectiveness analysis of omalizumab in adults and adolescents with moderate-to-severe allergic asthma. The Journal of allergy and clinical immunology. 2004;114(2):265-9.
  11. Nucala. Fass. 2015.
  12. Uhm TG, Kim BS, Chung IY. Eosinophil development, regulation of eosinophil-specific genes, and role of eosinophils in the pathogenesis of asthma. Allergy, asthma & immunology research. 2012;4(2):68-79.
  13. Gauthier M, Ray A, Wenzel SE. Evolving Concepts of Asthma. American journal of respiratory and critical care medicine. 2015;192(6):660-8.
  14. Hambly N, Nair P. Monoclonal antibodies for the treatment of refractory asthma. Current opinion in pulmonary medicine. 2014;20(1):87-94.
  15. Powell C, Milan SJ, Dwan K, Bax L, Walters N. Mepolizumab versus placebo for asthma. The Cochrane database of systematic reviews. 2015;7:Cd010834.
  16. Ortega HG, Liu MC, Pavord ID, Brusselle GG, FitzGerald JM, Chetta A, et al. Mepolizumab treatment in patients with severe eosinophilic asthma. The New England journal of medicine. 2014;371(13):1198-207.
  17. Mukherjee M, Sehmi R, Nair P. Anti-IL5 therapy for asthma and beyond. The World Allergy Organization journal. 2014;7(1):32.

Anna Fyrenius