Fråga 6 – 2014

Läkemedelsreaktioner i lungorna – Christer Nilsson

Inledning
Läkemedelsinducerade reaktioner i lungorna är relativt vanligt förekommande, vanligtvis oförutsägbara komplikationer av behandling med eller exponering av ett särskilt läkemedel. Enligt databasen pneumotox finns idag mer än 700 kända läkemedel som kan ge reaktioner i lungorna (1). Läkemedel orsakar cirka 3% av alla fall av interstitiell lungsjukdom och cirka 8-10 % av alla fall av akut lungskada och då företrädesvis cytostatika och amiodarone (2). Man kan i stort sett se alla typer av reaktioner i lungorna där interstitell lungsjukdom (ILD) är den vanligaste typen av läkemedelsreaktion. Andra typer av läkemedelsinducerade reaktioner i lungorna är bl.a. lungödem, diffus alveolär blödning (DAH), bronkospasm, läkemedelsorsakad vaskulit, bronkospasm samt även pleurala förändringar. Det är ibland reaktioner som orsakas av ett läkemedels avsedda farmakologiska effekt som drabbar en patient och som man relativt enkelt kan diagnosticera som orsak till en reaktion. Då ser man ofta en klar förbättring vid uppehåll med den pågående behandlingen. Ibland får man dock reaktioner som inte beror på en avsedd farmakologisk effekt och det kan då vara svårt att misstänka ett särskilt läkemedel som orsak till en reaktion (3).

Således kräver en läkemedelsinducerad reaktion i lungorna en hög medvetenhet, uppdaterad kunskap om och förmåga att utesluta andra orsaker till lungskadan. Differentialdiagnoser som då måste uteslutas är infektioner och tex försämring av en redan tidigare befintlig lungsjukdom. Systemsjukdomar har ofta en högre grad av incidens av bl.a. interstitiell lungsjukdom och vid samtidig behandling med potentiellt lungtoxiska läkemedel kan det vara svårt att avgöra vad som är idiopatiskt och vad som är läkemedelsinducerat (2).

Den vanligaste formen av läkemedelsinducerad reaktion i lungorna är interstitiell lungsjukdom. Orala och parenterala administrationsvägar är oftast använda men i stort sett vilken beredningsform som helst kan ge en läkemedelsinducerad lungreaktion. Riskfaktorer för att utveckla en läkemedelsinducerad lungreaktion är bl.a. ålder där såväl barn som äldre personer kan drabbas, nedsatt njurfunktion är även det en riskfaktor samt vissa läkemedel som amiodarone och bleomycin ha en större potential att utveckla lungreaktion ju högre doser man ger (4).

Kliniskt relevanta läkemedelsreaktioner i lungorna
Amiodarone är ett av de vanligaste anti arytmika i både Europa och USA. Amiodarone är en joniserad benzofuran klass III-antiarytmika. Biverkningsprofilen innefattar bl.a påverkan på kornea, lever, lungor, neuromuskulära systemet, huden samt thyroidea. På 80-talet beskrevs för första gången lungpåverkan av amiodarone. Amiodarone associerad pneumonit (APT) är den mest allvarliga och potentiellt livshotande biverkan från amiodarone och en av de vanligaste orsakerna till att man får avsluta behandlingen. Incidensen av lungreaktioner spänner från 5-13% av de behandlade med amiodarone. Ju högre dagsdoser och ackumulerad dos som ges desto större risk för biverkan samt även tidigare känd lungsjukdom och högre ålder hos patienterna. Avseende bakomliggande orsaken till lungreaktion finns det två hypoteser som är en direkt toxisk lungskada och en indirekt immunologisk reaktion. Amiodarone metaboliter är amfifila som kan ackumuleras i lungorna upp till 100-500 gånger jämfört med serum. Clearance från lungorna är lågt och lungtoxiciteten kan delvis bero på denna ackumulation och leder till kronisk inflammation. Den immunologiska reaktionen liknar hypersensitivitets pneumoni och orsakas eventuellt av lymfocytinfiltration, CD 8 T-lymfocyter syns vid immunofluorescense. Man kan vid amiodarone inducerad lungskada se olika reaktioner inkluderande organiserande pneumoni, ARDS och solitära lungförändringar där cirka 25% av lungreaktionerna är organiserande pneumoni. Diagnosen ställes med hjälp av lungröntgen följt av HRCT, lungfunktionstest med diffusionskapacitet och BAL. Klinisk undersökning med lungauskultation med krepitationer. Laboratoriemässigt ses ibland förhöjd LD och leukocytos. Amiodarone inducerad lungreaktion ger påverkan på alveolära rummet eller interstitiet (5). Den radiologiska bilden är mycket varierande med alveolära och interstitiella infiltrat som ofta är asymmetriska, förtätningar som kan gå ut mot lungans periferi med förtjockad pleura och volymsminskning. BAL kan användas för diagnostik men är till viss del omdiskuterad eftersom cellbilden kan vara varierande. I undantagsfall kan lungbiopsi vara indicerad.

Behandling är utsättning av amiodarone och i många fall insättning av kortikosteroider. Hos en patient med klart patologisk röntgen eller hypoxi är en klar indikation för steroidbehandling för att snabba på läkningsförloppet och minska risken för utveckling av lungfibros. Långvarig behandling blir nödvändig då amiodarone clearance från lungvävnaden går långsamt (5).

Oftast har amiodarone associerad pneumonit en god prognos där man kan se klinisk förbättring och förbättrad röntgenbild efter 1-3 månader. Radiologisk förbättring ses i upp till 85% av patienterna. Men trots allt kan utveckling av lungfibros ske hos vissa patienter och mortaliteten hos amiodarone associerad pneumonit varierar mellan 21 och 33% hos patienterna som kräver sjukhusinläggning. Prognosen är sämre om patienten har bakomliggande lungsjukdom som eventuell KOL. ARDS ses nästan enbart hos amiodarone behandlade patienter som genomgår thoraxkirurgi (5).

Metotrexate inducerad interstitiell lungreaktion är prototypen av läkemedels inducerad lungreaktion hos RA patienter. Man fann metotrexate inducerad lungtoxicitet hos barn behandlade för leukemi 1969 och senare på 80-talet påvisades att lågdos-behandling med metotrexate kunde ge pneumonit hos RA patienter. Akut metotrexatlunga kan utvecklas vid varierande tidpunkt under behandlingen det är svårt att uppskatta den exakta incidensen men troligtvis någonstans mellan 0.3-0.8% hos patienter som behandlas med metotrexat kan drabbas. Man kan dock se allt mellan akut/subakut pneumonit, subakut hypersensitivitets pneumoni, interstitiell fibros, akut lungskada, organiserande pneumoni, pleurit och lungnoduler. Patogenesen bakom metotrexatlunga är oklar men hypersensitivitetsreaktion misstänkes då histopatologiska fynd påvisar interstitiell pneumonit med små icke nekrotiserande granulom, ökade eosinofila och lymfocyter i BAL associerade med perifer eosinofili. En direkt lungtoxisk effekt har även påvisats genom ackumulation av metotrexat i lungvävnad och cell atypi vid biopsi.

Diagnosen metotrexat orsakad lungskada baseras på en kombination av klinik, röntgen och svar på utsättning av behandling. Man kan labbmässigt se leukocytos, restriktiv lungfunktionsnedsättning och sänkt diffusionskapacitet. BAL som uppvisar stegrat antal lymfocyter. Histopatologiskt ses varierande grad av interstitiell inflammation, fibros och granulom. Man kan ofta även påvisa mild eosinofili i BAL-vätska, blod och lungvävnad. Lungröntgen och HRCT-thorax påvisar ofta diffusa interstiella infiltrat och även groundglass förändringar. Behandlingen består i utsättning av behandlingen och behandling i vissa fall med högdos-steroider speciellt om kvarstående symtom efter utsättning av metotrexat. De radiologiska förändringarna och lungfunktionen förbättras på några veckor. Oftast har dessa patienter en god prognos men snabb handläggning är indicerad då man har en mortalitet trots allt på upp till 15% (3,6).

Svår lungreaktion kan utvecklas under och kort tid efter behandling med kemoterapeutika som antibiotika (bleomycin, mitomycin C), alkylerare (busulfan, cyklofosfamid), antimetaboliter (metotrexat, azatioprin, gemicitabin), etoposid, paklitaxel och docetaxel samt nyare läkemedel i form av tyrosinkinas hämmare (TKIs) (3,7). Avseende den kliniska manifestationen av TKI-inducerad interstitiell lungsjukdom är den icke specifik och inkluderande hosta, feber, dyspnè och hypoxi. Cirka 75% av rapporterade fall inträffar inom 3 månader av behandlingen. De första rapporterade handlade om gefitinib associerad interstitiell lungsjukdom och kom från Japan. Man har i japanska studier sett en incidens på 2.4-8.3% medan man i övriga världen sett en incidens på >1%. Ett histopatologiskt fynd vid akut insjuknande är bild som vid diffus alveolär skada (DAD) med bildande av hyalina membran. DAD manifesteras initialt som en akut exsudativ fas orsakad av alveolära och bronkepitel skador som ibland åtföljs av en kronisk reparations process. Detta kan progrediera till kronisk inflammation förstärkt av T-lymfocyter och makrofager och som i slutänden kan leda till fibrosutveckling. Man har även i senare studier funnit en felaktig regeneration av skadat epitel som i sig kan ge stimulering av fibroblaster utan pågående kronisk inflammation. Detta koncept förutsätter en förändring i epitelcellerna som triggar fibrogenesen. En annan viktig orsak till utveckling av interstitiell lungsjukdom är apoptos av icke neoplastiska typ I och typ II pneumocyter.

I utredning för misstänkt läkemedelsreaktion och interstitiell lungsjukdom hos TKI behandlade patienter ingår det röntgen med CT. Den radiologiska bilden varierar med en blandning av groundglass, linjära förändringar samt inter- och intralobulära förtjockningar. Även honeycombing och traktionsbronchiektasier kan ses. Med hänsyn till CT-bilderna kan man indela TKI-relaterade interstitiella lungsjukdomar i diffus alveolär skada (DAD) eller akut interstitiell pneumonit, bronchiolitis obliterans (BO), cryptogen organsierande pneumoni (COP), hypersensitivitets pneumonit (HP), icke specifik interstitiell pneumonit (NSIP) eller usual interstitiell pneumonit (UIP). Vid studier av TKI relaterad intestitiell lungsjukdom har man sett mortalitetssiffror på upp mot 30% av de som drabbas av en interstitiell lungsjukdom. Insjuknar patienten med bild som vid diffus alveolär skada (DAD) så är detta starkt korrelerat med ett fatalt förlopp även bakomliggande preexisterande lungfibros, kort intervall från start av behandling till uppkomst av symtom är relaterat till dålig prognos. Behandling av TKI inducerad interstitiell lungsjukdom förutom avslutande av behandling är ofta systemiska steroider, syrgasbehandling, mekanisk ventilation och stödjande åtgärder i övrigt förutom antibiotika (7,8).

Referenslista:

  1. WWW.pneumotox.com
  2. Palange P, Simonds A. ERS Handbook, Respiratory Medicine 2nd Edition 2013. ISBN 978-1-84984-040-8.
  3. Sandstöm T, Eklund A (red). Lungmedicin, 1:a uppl Studentlitteratur AB 2009. ISBN 978914408479.
  4. Schwaiblmair M, Behr W et al. Drug Induced Interstitial Lung Disease. The Open Respiratory Medicine Journal, 2012;6:63-74.
  5. Schwaiblmair M, Berghaus T et al. Amiodarone-induced pulmonary toxicity: an under-recognized and severe adverse effect? Clin Res Cardiol 2010;99:693-700.
  6. Roubille C, Haraoui B. Interstitial lung diseases induced or exacerbated by DMARDS and biologic agents in rheumatoid arthritis: A systematic literature review. J.semarthrit 2013;09:1-14.
  7. Min H J, Lee Y H et al. Drug-induced interstitial lung disease in tyrosine kinase inhibitor therapy for non-small cell lung cancer: a review on current insight. Cancer Chemother Pharmacol 2011;68:1099-1109.
  8. Saito Y, Gemma A. Current status of DILD in molecular targeted therapies. Int J Clin Oncol 2012;17:534-541.

Christer Nilsson