Fråga 6 – 2018

Utredning av lungcancer – Savvas Papadopoulos

Lungcancer är världens vanligaste cancerform men ligger på 5: plats i Sverige. Sjukdomen är den ledande orsaken till cancerdöd i världen med 1,69 avlidna varje år(1). Tidig upptäckt och utredning är således av stort intresse för hälsoutövare.

De senaste åren nya metoder har implementerats eller börjat implementeras i malignitetsutredning.

Positronemissionstomografi (PET)
Nuförtiden används PET/DT som kombinerar funktionell information från PET-kamera med anatomiska data från datortomografi (DT). PET tekniken baseras på användning av spårsubstanser med vanligast den 18-fluoro-deoxy-glukos (FDG). Tekniken utnyttjar den ökade glukosbehov i vävnader med ökad metabolisk aktivitet, som tumörer och inflammation. PET/DT har högt sensitivitet men är mindre specifik, respektive 97 % och 85 % (2). Dessutom har undersökningen ett högt negativt prediktivt värde.

PET/DT har fått en ledande roll i stadieindelning av patienter med lokaliserad eller oligo-metastastatisk tumörsjukdom där kurativt syftande approach kan övervägas. Detta innebär såväl bedömning av mediastinal engagemang som utbredning av eventuella fjärrmetastaser. Undersökningen används även för karakterisering av perifera nodulära förändringar. Ett annat användningsområde är dosplanering och bättre kartläggning av strålningsområde inför kurativt syftande radioterapi.

Metoden har några begränsningar. Det finns vävnader i kroppen som har ökat FDG upptag vilken inte är patologiskt. Dessa är hjärna, hjärta och urinvägarna. Som konsekvens kan de inte med säkerhet bedömas med PET/DT. Låg aktivitet kan finnas i tyreoidea medan upptag i larynx kan förekomma efter att man har pratat.

Förändringar med storlek <10mm kan inte med säkerhet bedömas på grund av hög risk för falsk negativ resultat. Samma gäller för icke solida nodulära förändringar (t.ex. ground-glass eller semisolida). Väl differentierade maligniteter som bronkio-alveolär cancer eller carcinoider kan också ge falsk negativa fynd (3).

Falsk positiva fynd beräknas förekomma hos 20-25 % av PET/DT som används i utredning av lungcancer (3). Dessa kan bero på inflammatoriska sjukdomar, lungemboli, och invasiva ingrepp som biopsi eller strålbehandling (4).

Genom att utesluta fall där PET/DT varit negativ i mediastinum förlorar man 12 % patienter med dold N2 sjukdom varför hos centrala tumörer, patienter med N1 stadium och förstorade lymfkörtlar vid DT rekommenderas ytterligare åtgärder för stadieindelning.

Metoden kan potentiell användas i kontroll och utvärdering av behandlingen men flera randomiserade studier och standardisering av de uppmätta värdena krävs.

Patienter med diabetes behöver vara välkontrollerade i deras blodsocker för att undvika falsk negativa resultat.

Ergospirometri (CPET- Cardio Pulmonary Exercise Testing)
Ergospirometri är en metod som har funnits i Sverige sedan drygt femtio år och fått en roll i internationella riktlinjer för preoperativ bedömning av patienter med lungcancer. Kardiologisk bedömning och beräkning av postoperativ FEV1 och DL, CO (ppo-FEV1 och ppo-DL, CO) är de första steg för att avgöra operabilitet.

Ett värde av ppo-FEV1> 40 % används för att skilja mellan patienten med normal och ökad risk. Ppo-FEV1 <30 % har kopplats till hög perioperativ mortalitet upp till 60 %. Ppo-FEV1 tenderar att underskatta funktionell förlust i den tidiga postoperativa fasen och kan inte tillförlitlig förutspå komplikationer i KOL patienter. Flera studier visat att KOL-patienter kan ha mindre postoperativ minskning av FEV1 jämfört med normala individer, troligtvis sekundär till operationens volymreducerande effekt (5).

ppo-DL, CO 40 % är gränsvärdet under vilket bedöms att patienterna har ökad risk.

Ergospirometri rekommenderas för bedömning av patienter med gränsvärden (ppoFEV1 och ppo-DL, CO 30-40 %) inför operation. Undersökningen värderar aerob kapacitet genom beräkning av absolut syreupptag (oftast korrigerat till kroppsvikt VO2max) och koldioxidelimination. Ett VO2max värde i intervall 15-19,9 talar för lätt ökad risk medan ett värde i intervall 10-14,9 talar för ökad risk för postoperativ mortalitet och morbiditet (6,7).

Metoden har fördel att bättre skilja och bedöma patienter med gränsfunktion och även vägleda angående bakomliggande orsak till patientens funktionsbegränsning (kardiell, pulmonell, muskulär genes). Ergospirometri är mer tidskrävande jämfört med en sedvanlig spirometri och tolkningen kräver mer tid och speciell utbildning. Tillgängligheten är en annan stor begränsning eftersom undersökningen inte har införts på alla sjukhus (6,14).

EBUS (Endobronkiell ultraljud)
Det finns 2 typer av EBUS, en med radiell (R-EBUS) och en med linjär ultraljudsprob (L-EBUS). L-EBUS utgörs av ett speciellt bronkoskop med linjär ultraljudsprob och nålsystem. Man kan under realtidskontroll utföra en punktion. L-EBUS är typen som är mest tillgänglig i Sverige både på Universitets och även på några mindre sjukhus. Undersökningen används både i stadieindelning och även i diagnostiskt syfte. Indikationer för undersökningen vid mediastinala fynd är de följande: i) PET-positiva lymfkörtlar, ii) lymfkörtlar ≥ 15 mm oavsett FDG-upptag, ii) central tumörväxt och iii) lågt FGD upptag i primärtumören. L-EBUS kan nå lymfkörtelstationer 2, 4, 7, 10 och 11.

Undersökningen är mindre invasiv och mer kostnadseffektiv jämfört med mediastinoskopi. I de allra flesta fall utförs utan generell anestesi. EBUS har visat sig ha låg komplikationsprofil. För R-EBUS är risken för pneumothorax 0,8 – 2,1 %, infektion, 0,5 %, blödning 1 – 5 %. Mortalitet är extremt ovanligt (0,04 %) (4).

När EBUS kombineras med EUS tillåter bedömning av nästan alla mediastinala lymfkörtelstationer med en sensitivitet 93 % (8).

ERS riktlinjer för EBUS och EUS 2015 rekommenderar staging av mediastinum hos patienter med tumör ≥3 cm även utan tecken till engagemang i PET/DT samt ny bedömning efter neo-adjuvant terapi. Minst 3 stationer (4R, 4L, 7) måste provtas hos patienter med misstänkt icke småcellig lungcancer och onormal mediastinum vid DT eller PET/DT. Det är dock vanligt i många center att en så kallad ”hit and run” approach godtas som innebär att enbart misstänkta (vid DT eller PET/DT) lymfkörtlar punkteras (8).

En annan nackdel är att preparatet är vanligast cytologiskt, som kompenseras något med upprepade provtagningar. Bedömning av patolog under undersökningen kan öka den diagnostiska säkerheten men oftast är en sådan möjlighet begränsad.

ENB (Elektromagnetisk navigationsbronkoskopi)
På den använder man ett elektromagnetiskt fält för att detektera en ”guide” i realtid. Guidesposition i bronkträdet korreleras med CT-bilder som man har tagit i förväg. Dessa analyseras av speciell mjukvara som används för att rekonstruera bronkträdet virtuellt. Rutten planeras inför undersökningen och operatören får aktiv vägledning under undersökningen något som liknar bilens GPS-system. Undersökningen finns endast vid lungkliniken i Lund.

Metoden används för utredning av perifera nodulära förändringar som konventionell bronkoskopi inte kan nå. Det diagnostiska utfallet varierar mellan 55,7 och 94 % i olika studier beroende på om denna kombinerades med andra metoder t.ex. EBUS. Enbart ENB har dock lågt negativt prediktivt värde. Undersökning har en gynnsammare riskprofil för komplikationer. Pneumothorax uppstår hos ca 1 % jämfört med 15 % vid transtorakal punktion som betraktas som ”gold standard” i utredning av perifera förändringar. ENB är en tidskrävande undersökning både i förberedelse och även under själva utförandet. Kostnaderna är dessutom betydligt större jämfört med en konventionell bronkoskopi (US$ 3,719 enl. en kostanalys från 2012) (4,9).

Lämpligt utförande
Ökande patientflöde sekundär till tidig upptäckt av noduli och införande av standardiserade vårdförlopp ökar krav på snabb utredning. En konsekvens av det är ett stigande antal diagnostiska undersökningar som dessutom måste utföras inom viss tid. Ska alla sjukhus kunna erbjuda även de mer speciella undersökningarna?

Implementering av sådana metoder i mindre sjukhus är inte rättfärdigande. En relativ stor mängd undersökningar behövs, delvis för att kunna erbjuda en kosteffektiv verksamhet och delvis eftersom den utbildande personalen måste kunna bibehålla kompetensen. Den sista återspeglas även i patientsäkerhet. Dessutom forskning på de nyare metoderna kan bedrivas med bättre förutsättningar i Universitetssjukhus där det finns tidigare erfarenheter.

En metod som emellertid etableras och behovet väl överstiger den initiala behöver sannolikt decentraliseras. Screeningmetoder alternativt undersökningar som skattar behandlingens respons skulle kunna vara några exemplar.

Nyare metoder
PET/MR är en metod som utforskas de senare åren och anser har vissa fördelar jämfört med PET/CT. PET/MR kan ge högre bildkontrast och bättre korrelation mellan PET och MR data som anskaffas samtidigt. Undersökningen kan ge viss information om patofysiologiska processer samt har fördel av reducerad strålexponering. Bildkontrasten kan vara avgörande för att bedöma tumörensavgränsning och invasions utbredning. I en studie av 123 patienter med hög risk för malignitet fanns det inga signifikanta skillnader i diagnostiskt utfall under helkroppsundersökning. Noterades dock att PET/MR kunde upptäcka bättre hjärnmetastaser och benförändringar medan PET/CT kunde upptäcka signifikant mera lungförändringar. PET/MR är inte än validerat för att användas utan DT thorax (10).

Liquid biopsy har länge eftersträvats från patologerna. Metoden definieras som analys av cell fri DNA (cfDNA) och cirkulerande tumörceller (CTCs) i blod eller urin. cfDNA frisläpps i cirkulation från normala celler och celler som är involverade i patologiska processer (t.ex. inflammation, neoplasi) genom sekretion, apoptos eller nekros. Cirkulerande tumör DNA är en subgrupp av cfDNA som tumörcellerna släpper och kan innehålla olika genomändringar (t.ex. mutationer, kromosom-omfördelningar). Potentiella användningsområde är i) tidig cancerdiagnos, ii) bedömning av tumörheterogenitet (primär tumör och metastasceller) iii) kartläggning av specifika mutationer som kan användas i riktade terapier, iv) bedömning av respons efter behandling, v) monitorering av recidiv och vi) kvantifiering av terapiresistans (11). Molekylär analys av ctDNA hos patienter med metastaserande icke småcellig lungcancer som inte lämpar sig för annan utredning, är tillämpningen som har kommit närmare till lungmedicinsk klinisk praxis. Testet är tillgänglig från ett schweiziskt företag och kan påvisa EGFR mutationer (12).

Även kombinationer av olika bronkoskopiska metoder prövas. Herath et al. har provat utreda perifera nodulära förändringar hos 6 patienter med en hybrid metod. Denna använder radiell EBUS med ledare (Guided Sheath) och kryobiopsi. Man fick malignitetsdiagnos hos 5 av 6 fallen medan inge pneumothorax eller signifikant blödning rapporterades (13).

Referenser

  1. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/en/
  2. Diagn Interv Imaging. 2016 Oct;97(10):1003-1017. doi: 10.1016/j.diii.2016.06.020. Epub 2016 Aug 24. FDG PET-CT for solitary pulmonary nodule and lung cancer: Literature review. Groheux D1, Quere G2, Blanc E3, Lemarignier C4, Vercellino L5, de Margerie-Mellon C6, Merlet P5, Querellou S7.
  3. Functional imaging in lung cancer. Harders SW, Balyasnikowa S, Fischer BM. Clin Physiol Funct Imaging. 2014 Sep;34(5):340-55. doi: 10.1111/cpf.12104. Epub 2013 Dec 1. Review.
  4. Diagnostic Imaging and Newer Modalities for Thoracic Diseases: PET/Computed Tomographic Imaging and Endobronchial Ultrasound for Staging and Its Implication for Lung Cancer. Counts SJ, Kim AW. Surg Clin North Am. 2017 Aug;97(4):733-750. doi: 10.1016/j.suc.2017.03.012. Review.
  5. ERS/ESTS clinical guidelines on fitness for radical therapy in lung cancer patients (surgery and chemo-radiotherapy). Brunelli A, Charloux A, Bolliger CT, Rocco G, Sculier JP, Varela G, Licker M, Ferguson MK, Faivre-Finn C, Huber RM, Clini EM, Win T, De Ruysscher D, Goldman L; European Respiratory Society and European Society of Thoracic Surgeons joint task force on fitness for radical therapy. Eur Respir J. 2009 Jul;34(1):17-41. doi: 10.1183/09031936.00184308. Erratum in: Eur Respir J. 2009 Sep;34(3):782.
  6. Internetmedicin, Ergospirometri Per Nivedahl
  7. Risk Stratification in Lung Resection. Salati M, Brunelli A. Curr Surg Rep. 2016;4(11):37. Epub 2016 Sep 20. Review
  8. Combined endobronchial and oesophageal endosonography for the diagnosis and staging of lung cancer. European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Guideline, in cooperation with the European Respiratory Society (ERS) and the European Society of Thoracic Surgeons (ESTS). Vilmann P, Clementsen PF, Colella S, Siemsen M, De Leyn P, Dumonceau JM, Herth FJ, Larghi A, Vazquez-Sequeiros E, Hassan C, Crombag L, Korevaar DA, Konge L, Annema JT. Eur Respir J. 2015 Jul;46(1):40-60. doi: 10.1183/09031936.00064515. Epub 2015 Jun 1. No abstract available.
  9. Electromagnetic navigation bronchoscopy: clinical utility in the diagnosis of lung cancer. Seijo LM.Lung Cancer (Auckl). 2016 Oct 12;7:111-118. doi: 10.2147/LCTT.S98643. eCollection 2016. Review.
  10. Comparison of integrated whole-body PET/MR and PET/CT: Is PET/MR alternative to PET/CT in routine clinical oncology? Ishii S, Shimao D, Hara T, Miyajima M, Kikuchi K, Takawa M, Kumamoto K, Ito H, Shishido F. Ann Nucl Med. 2016 Apr;30(3):225-33. doi: 10.1007/s12149-015-1050-y. Epub 2015 Dec 16. Liquid biopsy and its role in an advanced clinical trial for lung cancer. Johann DJ Jr, Steliga M, Shin IJ, Yoon D, Arnaoutakis K, Hutchins L, Liu M, Liem J, Walker K, Pereira A, Yang M, Jeffus SK, Peterson E, Xu J. Exp Biol Med (Maywood). 2018 Feb;243(3):262-271. doi: 10.1177/1535370217750087.
  11. Liquid Biopsy in Clinical Management of Breast, Lung, and Colorectal Cancer. Hench IB, Hench J, Tolnay M. Front Med (Lausanne). 2018 Jan 30;5:9. doi: 10.3389/fmed.2018.00009. eCollection 2018. Review.
  12. Respirol Case Rep. 2017 Dec 22;6(2):e00287. doi: 10.1002/rcr2.287. eCollection 2018 Feb. Novel hybrid cryo-radial method: an emerging alternative to CT-guided biopsy in suspected lung cancer. A prospective case series and description of technique. Herath S1, Yap E2.
  13. Nationellt vårdprogram för lungcancer https://www.cancercentrum.se/samverkan/cancerdiagnoser/lunga-och-lungsack/vardprogram/

Savvas Papadopoulos