Fråga 7 – 2014

ABPA – Christer C Nilsson

Inledning
Allergisk bronkopulmonell aspergillos (ABPA) är en klinisk entitet framförallt hos astmatiker och hos patienter med cystisk fibros. Ofta misstänkes detta hos en patient med svårkontrollerad astma som inte svarar på sedvanlig behandling med inhalationssteroider och långverkande betaagonistbehandling. Symtombilden domineras vanligen av hosta, upphostningar av ibland brunaktiga slempluggar samt dyspnè med obstruktivitet. Ibland ses även feber och pleuritsmärtor. Aspergillus fumigatus är det agens som vanligen ger upphov till allergisk bronkopulmonell aspergillos. Aspergillus fumigatus är en svampart och ingår i släktet Aspergillus och familjen Trichocomaceae. Denna svamp finns normalt sett i miljön omkring oss i jord och vid nedbrytning av organiskt material och spelar en viktig roll i kol och väte återvinning. Kolonier av svampen producerar från conodiophorer tusentals små conidier som är luftburna. Dessa s.k conidier finns i stora mängder i luften och kommer in i andningsvägarna. Hos normalt lungfriska personer får man ingen reaktion mot dessa men personer med lungsjukdom såsom astma och cystisk fibros kan då reagera med allergisk bronkopulmonell aspergillos (1).

Vanligaste agens bakom ABPA
Allergisk bronkopulmonell aspergillos är en hypersensitivitets lungsjukdom som nästan enbart drabbar icke lungfriska patienter med astma eller cystisk fibros. Dessa patienter har koloniserats med Aspergillus fumigatus som är en vanlig mögelsvamp som finns överallt runt omkring oss och som kan ge upphov till olika sjukdomar hos sin värd. Det är beskrivet fem olika lungsjukdomar orsakade av Aspergillus fumigatus: ABPA, hypersensitivitets pneumoni, kronisk nekrotiserande Aspergillus pneumoni, aspergillom samt invasiv aspergillos (2).

Vid genomgång av fallrapporter utförda av Chowdhary et al har man funnit 143 globala fall av allergisk bronkopulmonell aspergillos som ej orsakats av Aspergillus fumigatus. Den då vanligaste orsaken var Candida albicans som rapporterats i 60% av fallen och därefter Bipolaris species i 13% av fallen samt Schizophyllum commune i 11% av fallen och därefter olika mer ovanliga agens i fallande skala (3).

Immunologiska reaktionen i patogenesen
Den immunologiska patogenesen vid ABPA är komplex och involverar immunologiska reaktioner inkluderande Aspergillus-specifik IgE-medierad (typI) hypersensitivitet, IgG-medierad immunkomplex (typIII) hypersensitivitet och onormalt cellmedierat immunsvar. Hos genetiskt känsliga individer ger dessa hypersensitivitets reaktioner i bronker och bronkioler upphov till mukus ansamling med kompakta slempluggar och infiltration av inflammatoriska celler i bronkväggen och peribronkiell vävnad som kan progrediera till organiserande pneumoni, bronkiectasier och bronkocentriska icke nekrotiserande granulom (2). I den granulomatösa inflammationen ingår histiocyter, lymfocyter och ett ökat antal eosinofila (1).

ABPA karaktäriseras av ett överdrivet TH-2 medierat svar som triggar utsläpp av inflammatoriska cytokiner och tillväxt faktorer som ger upphov till luftvägshyperreaktivitet, bägarcells hyperplasi och subepitelliel fibrosbildning (4). Exponering hos lungfriska för Aspergillus fumigatus antigen ger priming av naiva TH-celler till Aspergillus specifika T-celler. Immunreaktionen mot Aspergillus fumigatus är normalt sett TH1 CD 4+ T-cell svar. Men hos Aspergillus sensitiserade och ABPA patienter ses ett TH-2 CD+ T-cell svar med IL-4, IL-5 och IL-13 cytokin sekretion. TH-2 svaret ger upphov till kraftig inflammatoriskreaktion med tillkomst av olika inflammatoriska celler som neutrofiler och eosinofiler och IgE (5).

Symtombild och när ska ABPA misstänkas
ABPA är vanligtvis mer vanligt hos patienter med steroidberoende svårbehandlad astma eller hos patienter med Cystisk fibros. Man kan misstänka ABPA hos patienter med astma som försämras med mer hosta, ökad sputumproduktion med missfärgad mörkbrun till svart sputa, dyspnè med obstruktivitet. Den missfärgade slemproduktionen beror på ökad produktion av segt slem in luftvägarna och består av inflammatoriska celler inklusive eosinofiler, avstötta epitelceller och mucin. Dessa mucuspluggar kan ses i upp till 69% av alla ABPA-patienter. Hemoptys kan vara ett sent tecken på ABPA. Systemiska symtom som låggradig feber, illabefinnande och viktnedgång ses hos upp till 29% av patienterna. Man kan även ha pleuritsmärtor och även symtom ifrån övre luftvägar i form av allergisk aspergillus sinuit. Närvaro av dessa symtom hos patienter med astma och Cystisk fibros bör leda till en snar start av utredning för ABPA (1,2).

Diagnostiska metoder och kriterier
Det finns inget enskilt test för att påvisa ABPA. De viktigaste anledningarna till att ställa diagnosen ABPA är att det är en steroidkänslig åkomma och att tidig upptäckt och behandling minskar risken för progression till en fibrotisk lungsjukdom. Diagnosen ställs vanligtvis genom användning av kliniken, röntgenologiska fynd samt immunologiska kriterier.

De stora diagnostiska kriterierna är
Känd astma, positiv pricktest mot Aspergillus antigen, Precipiterande antikroppar mot A. fumigatus, Serum total IgE >417 IU/ml (>1000 ng/ml), perifert blod eosinifili >500/mm(3), lunginfiltrat på lungröntgen, centrala bronkiectasier på CT-thorax samt förhöjt specifikt IgE och IgG mot A. fumigatus.

Om de fyra första kriterierna uppfylles men inga centrala bronkiectasier ses, så blir diagnosen ABPA-S (seropostiv).

Minimikriterierna för att diagnostisera ABPA-CB (centrala bronkiectasier) är:
Tidigare astma, positiv pricktest mot A. fumigatus, förhöjt total IgE, centrala bronkiectasier samt förhöjt specifikt IgE och IgG mot A. fumigatus.

Första steg i utredning av ABPA är pricktest. Ett negativt pricktest följt av ett negativt intradermalt test utesluter i stort sett ABPA.

Vid positivt pricktest tas total IgE och precipitiner mot Aspergillus. Vid total IgE <417 IU/ml eller precipitiner mot Aspergillus är negativa utesluter det också ABPA. Har man förhöjda nivåer av total IgE och positiva precipitiner tas specifika anti-Aspergillus IgE och IgG.

Lungröntgen användes för att påvisa lunginfiltrat och/eller bronkiectasier. En negativ lungröntgen bör följas av en HRCT-thorax om pricktest och serologiska test är positiva (6).

Behandling och utvärdering
Behandling med per orala steroider för att undertrycka den inflammatoriska reaktionen är vanligen effektiv och leder till minskade symtom samt en reduktion av eosinofili samt total IgE i blodet. Lämplig begynnelsedos är 0.5 mg/kg kroppsvikt dagligen i cirka två veckor varefter dosen trappas ned över sex till åtta veckor till lämplig underhållsdos. Behandlingstiden individualiseras utifrån kliniskt svar och total IgE. Kontroll av total IgE bör göras var 6-8 vecka och fortsätta i åtminstone 1 år. Man kan då få en uppfattning av patientens baseline total IgE som oftast inte är helt normal. Man bör även följa upp dessa patienter med lungröntgen alternativt CT-thorax efter 4-8 veckor för bedömning av regress av lunginfiltrat. Rekommenderas även kontroll av lungfunktion för utvärdering (1,2).

Behandling med antimykotika har sin plats i behandling av ABPA. Studier finns på såväl itraconazole som voriconazole där man ser minskat behov av steroider, sänkning av total IgE och förbättring av lungfunktionen. Det som begränsar användningen av antimykotika är biverkningsprofilen. Även inhalerat amphotericin B har gett effekt på steroidbehov och förbättrad lungfunktion. Omalizumab har testats i ett fåtal studier där man sett effekt på antalet exacerbationer och behov av systemiska steroider (1,2,7).

Prognos
Prognosen vid ABPA är ofta god om adekvat behandling sätts in i tid och åtgärder vidtas för att upptäcka och behandla recidiv. Patterson och kollegor har klassificerat den kliniska bilden av ABPA i fem stadier som kan vara en hjälp vid handläggandet av ABPA. Stadie I är akut stadiet som är det första symptomatiska stadiet vid ABPA med röntgenologiska infiltrat, förhöjda IgE-nivåer och förhöjda specifikt IgE/IgG mot A. fumigatus. Stadie II är remissionsstadiet där man ser både kliniskt och immunologisk remission. Stadie III är återkomst av initiala symtom och upp till tvåfaldig ökning av totala IgE-nivåer. Stadie IV är det kortikosteroid beroende stadiet där man har en okontrollerad symtomatisk fas som behöver kontinuerlig kortikosteroid behandling för att kontrollera astmasymtom och förhindra återkomst av ABPA. Stadie V är det fibrotiska stadiet på grund av kontinuerlig inflammation och man ser då fibros i ovanlober och man får ej heller något svar på kortikosteroid behandling. Naturalförloppet, progression genom stadierna, remission och återkomst av ABPA är ej helt klarlagt. Den vanliga uppfattningen är att behandling i tidiga stadier är viktigt för att förhindra bronkiectasier eller lungfibrosutveckling och att stadie V sjukdom har en klart sämre prognos (1,2,6).

Sammanfattning
ABPA är en komplex immunologisk reaktion oftast mot A. fumigatus hos patienter med astma eller cystisk fibros. Ses ofta som en försämring med mer astmatiska symtom med hosta, dyspnè och ibland låggradig feber som svarar dåligt på sedvanlig antiobstruktivbehandling. Tidig misstänksamhet mot diagnosen och tidigt insättande av behandling är viktigt för att minska risken för bestående lungkomplikationer i form av centrala bronkiectasier och fibrosutveckling. Hörnstenen i behandling är per oral kortikosteroid behandling med eventuellt tillägg av antimykotika. Tät kontroll av dessa patienter och långvarig behandling erfordras.

 

Referenslista:

  1. Sandstöm T, Eklund A (red). Lungmedicin, 1:a uppl Studentlitteratur AB 2009. ISBN 978914408479.
  2. Mahdavinia M, Grammer L C. Management of allergic broncopulmonary aspergillosis: a review and update. Ther Adv Respir Dis 2012;6:173-1187.
  3. Chowdhary A, Agarwal K et al. Allergic bronchopulmonary mycosis due to fungi other than Aspergillus: a global review. Crit Rev Microbiol 2014;40(1):30-48.
  4. Chotirmall S, Al-Alawi M et al. Aspergillus-Associated Airway Disease, Inflammation, and the Innate Immune Response. BioMed Research International Volume 2013, article ID 723129, 14 pages.
  5. Agarwal R, Chakrabarti A et al. Allergic bronchopulmonary aspergillosis: review of literature and proposal of new diagnostic and classification criteria. Clinical and Experimental Allergy;43:850-873.
  6. Kauffman C, Barnes Peter. Allergic bronchopulmonary aspergillosis. Up To Date; 1-15.
  7. Moss R B. Treatment options in Severe Fungal Asthma and Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis. ERJ Express, publicerad 5/12-13. Doi 10.1183/09031936.00139513.

Christer C Nilsson